西奈健康中心 和 多倫多大學的研究人員 開發了一種技術，有一天可能會消除移植患者對免疫抑制藥物的需求，這是一項可能改變不治之癥 細胞療法的臨床前突破 。

通過對供體細胞進行基因改造，研究人員成功地創造了可以在小鼠體內長期持續存在的移植物，而無需免疫抑制。這些發現引發了人們的希望，即類似的策略可以應用于人類患者，從而有可能使移植更安全、更廣泛地進行。

西奈健康 中心 Lunenfeld-Tanenbaum 研究所(LTRI) 的高級研究員兼教授安德拉斯·納吉 (Andras Nagy ) 表示：“我們的工作為‘現成’的治療細胞供應鋪平了道路，這些細胞可以安全地提供給許多患者。” 多倫多大學 特默蒂醫學院的領導了這項研究。

《自然生物醫學工程》雜志 發表了 這項研究。

干細胞先驅兼加拿大干細胞與再生研究主席 Nagy 表示，免疫排斥對供體細胞治療提出了重大挑戰。在這種情況下，受體的免疫系統會將移植的細胞識別為外來入侵者并發起攻擊，導致排斥反應。

“移植和細胞治療患者需要服用免疫抑制藥物，有時需要終生服用，以防止身體排斥移植物，”納吉解釋道。長期使用這些藥物可能會導致嚴重的健康問題，包括反復感染和癌癥風險升高。

世界各地的科學家一直在探索各種解決方案，包括用患者自身的細胞創建治療細胞或將供體細胞封裝在無機材料中進行保護。

這些方法面臨成本高、準備時間長和異物免疫反應等挑戰，使其廣泛且具有成本效益的應用變得復雜化。

干細胞具有無限分裂并產生形成我們器官的特殊細胞的獨特能力。它們是細胞療法的理想來源，因為可以獲得大量細胞并將其轉化為所需的細胞類型，以替代因疾病或損傷而損失的細胞。但存在重大安全問題。除了解決免疫匹配問題外，科學家還必須確保移植物中不殘留任何不需要的分裂細胞，這些細胞將來可能會導致癌癥。

Nagy 于 2005 年建立了加拿大第一個人類胚胎干細胞系，他一生致力于為未來的細胞療法設計保障措施。2018 年，他的團隊在 《自然》雜志上發表了一篇具有里程碑意義的論文，內容涉及一種名為FailSafe 的藥物誘導“殺死開關” ，它可以通過消除移植物中不需要的增殖細胞來預防癌癥。

在當前的研究中，博士后研究員 Jeff Harding 和博士生 Kristina Vintersten-Nagy 將終止開關技術與他們稱之為“免疫隱形”的策略結合起來。

Nag 的團隊選擇了與免疫功能相關的八個關鍵基因——Pdl1 、 Cd200 、 Cd47 、 H2 -M3、 Fasl、 Serpinb9、 CCl21 和 Mfge8——它們調節免疫系統如何應對威脅(包括外來細胞)。這些基因在小鼠胚胎干細胞(mESC)中強制過度表達，阻止了免疫系統將它們識別為外來基因。

在將細胞注射到基因不匹配的宿主皮下后，這種修飾有效地在細胞周圍創造了一層免疫斗篷。

LTRI 主任兼西奈健康中心研究副總裁Anne-Claude Gingras表示：“患者安全至關重要，Andras Nagy 博士因其為未來細胞療法開發保障措施所做的持續努力而享譽全球。” Temerty Medicine分子遺傳學教授 。

她說：“這項研究證明了 FailSafe 和免疫隱形技術在創建可應用于多種疾病的通用細胞來源方面的綜合潛力。”

未遮蓋的細胞通常在移植后 10 天內被排斥。相比之下，在實驗結束時，隱形細胞持續存在了九個多月——考慮到小鼠的壽命約為兩年，這個時間很長了。“這是我們第一次能夠在功能齊全的免疫系統中達到這么長時間而不發生排斥反應，”澳大利亞莫納什大學教授納吉說。

在另一項重要發現中，研究人員表明，未修飾的細胞在嵌入皮膚表面下方由隱藏的供體細胞產生的組織中時可以逃避排斥。這種保護延伸到了來自另一個物種的細胞，未經修飾的人類細胞在隱形小鼠移植物中存活的能力就證明了這一點。

這表明修飾的細胞也可以充當未修飾細胞的免疫特權植入位點，這對種間移植具有影響。其他機構的研究人員正在探索豬作為捐贈者的潛力，因為它們的器官在大小和功能上與人類非常相似。

在此成功的基礎上，博士生 楊慧娟 選擇了八種免疫調節基因的人類對應基因，并用它們創建了第一個 FailSafe 和隱形人類細胞。將這些細胞與來自無與倫比的宿主的人類免疫細胞共培養，發現它們有能力逃脫破壞，這與未經修飾的細胞不同。

在多倫多大學婦產科任職的納吉說，這表明隱身技術也有可能適用于人類患者。

雖然該研究仍處于早期階段，但它為再生醫學和細胞療法帶來了巨大的希望。納吉設想將未隱形的胰島素生成細胞或胰島注射到皮下隱形組織中來治療糖尿病。納吉說，皮下細胞輸送對患者來說可能比目前的方法風險更小，目前的方法是將胰島輸送到肝臟中，可能會干擾其正常功能。

“這項研究為傳統免疫抑制的毒性后果的優雅替代方案提供了寶貴的見解，” 醫學設計(Medicine by Design)的科學主任 邁克爾·塞夫頓(Michael Sefton )說，該項目是多倫多大學再生醫學項目的主要資助者，也是該系的大學教授。多倫多大學化學工程和應用化學系以及生物醫學工程研究所。

“這些發現極大地推進了細胞療法的發展，可以幫助患有 1 型糖尿病或心力衰竭等慢性疾病的人，”Sefton 說。

除了糖尿病之外，納吉還為患有年齡相關性黃斑變性、關節炎、慢性疼痛和肺部疾病的患者開發應用程序。為了更快地將這些進步帶給患者，他與他人共同創立了一家初創公司 panCELLa，該公司最近與公司 Pluristyx 合并，繼續開發安全且具有成本效益的臨床級現成細胞用于治療。

這項研究由 Medicine by Design、多倫多大學、加拿大健康研究所、加拿大研究主席計劃和安大略研究基金資助。