研究先驅(qū) Dr.丹尼爾·德魯克 有很多值得自豪的事情，因?yàn)樗缙谘芯康幕?GLP-1 的糖尿病藥物被評(píng)為 2023 年度突破 科學(xué) 雜志。

在最近的兩項(xiàng)患者試驗(yàn)中，GLP-1 激動(dòng)劑不僅使數(shù)百萬 2 型糖尿病患者受益，而且除了減肥之外，這些藥物還產(chǎn)生了廣泛的健康益處。

多年來，GLP-1 激動(dòng)劑已知具有改善代謝健康的偶然副作用，但其在體內(nèi)如何調(diào)節(jié)仍不清楚。德魯克博士畢生致力于了解這些藥物的作用原理，現(xiàn)在他發(fā)表了一篇新論文，通過一項(xiàng)新穎的發(fā)現(xiàn)開始揭開這個(gè)謎團(tuán)——這一切都始于大腦。

他在西奈健康中心 Lunenfeld-Tanenbaum 研究所的團(tuán)隊(duì)在博士后科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的項(xiàng)目中發(fā)現(xiàn)了一種腸-腦-免疫網(wǎng)絡(luò)，可以控制影響器官健康的全身炎癥 黃志堅(jiān)。

發(fā)表在期刊上的研究 細(xì)胞代謝 有望為理解和治療代謝疾病帶來希望。

被稱為 GLP-1 受體激動(dòng)劑，用于 glucagon l像 p肽 1，這些藥物模仿腸道激素GLP1，調(diào)節(jié)血糖水平和食欲。其中包括流行的減肥疫苗 Ozempic/Wegovy 和 Mounjaro/Zepbound，但類似的化合物已用于治療 2 型糖尿病超過 18 年。

“GLP-1 藥物真正有趣的事情之一是，除了控制血糖和體重之外，它們似乎還可以減少慢性代謝疾病的并發(fā)癥。” Drucker 博士是 BBDC-Novo Nordisk 腸促胰島素生物學(xué)主席，同時(shí)也是多倫多大學(xué) Temerty 醫(yī)學(xué)院的醫(yī)學(xué)教授。

研究發(fā)現(xiàn)，這些藥物中的一些藥物可能會(huì)降低患心臟病的風(fēng)險(xiǎn)，如心力衰竭、中風(fēng)、脂肪肝和腎臟疾病。

德魯克博士說：“我們從臨床研究中得知，GLP-1 在人體中發(fā)揮著所有這些神奇的作用，但我們并不完全了解它們是如何發(fā)揮作用的。”

這就是這些藥物備受關(guān)注的原因。

“盡管 GLP-1 激動(dòng)劑做出了巨大的承諾，但它們提出的問題比它們回答的還要多——這是真正突破的標(biāo)志，”霍爾頓·索普 (Holden Thorp) 在《科學(xué)》中寫道， 科學(xué) 期刊主編在最新一期《Science》的社論中發(fā)表講話 Science。

德魯克博士對 GLP-1 激素的早期研究讓人們了解了它在分子水平上的作用，并為多種糖尿病藥物(其中包括 Ozempic)鋪平了道路。由于他的工作，他獲得了一些最負(fù)盛名的獎(jiǎng)項(xiàng)，包括 2021 年加拿大蓋爾德納國際獎(jiǎng)(生命科學(xué)領(lǐng)域的最高榮譽(yù))、2023 年沃爾夫醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)和加拿大勛章等。

現(xiàn)在，Drucker 博士專注于梳理 GLP-1 藥物如何減少炎癥，炎癥是慢性代謝疾病的常見因素。炎癥是免疫系統(tǒng)識(shí)別并清除病毒和細(xì)菌等外來物質(zhì)并促進(jìn)愈合的過程。然而，在慢性形式中，它可以在沒有外部原因的情況下持續(xù)存在并導(dǎo)致器官損傷。

鑒于免疫細(xì)胞嵌入大多數(shù)器官內(nèi)，一個(gè)明顯的假設(shè)是這些藥物通過與免疫細(xì)胞上的 GLP-1 受體相互作用來抑制炎癥。腸道就是這種情況，大量免疫細(xì)胞被 GLP-1 激活。但在其他器官中，含有 GLP-1 受體的免疫細(xì)胞數(shù)量可以忽略不計(jì)，這表明另一種機(jī)制正在發(fā)揮作用。

“奇怪的是，在 GLP-1 似乎發(fā)揮作用的所有其他器官中，你找不到很多 GLP-1 受體，”Drucker 博士說。

德魯克博士暗示，大腦可能參與其中的原因有兩個(gè)：大腦中GLP-1受體豐富，大腦和免疫系統(tǒng)與身體的所有器官進(jìn)行溝通。

在這項(xiàng)研究中， Wong 通過向小鼠注射細(xì)菌細(xì)胞壁成分或細(xì)菌泥來誘發(fā)敗血癥，從而誘導(dǎo)小鼠全身炎癥，全身廣泛的炎癥，導(dǎo)致器官損傷。值得注意的是，GLP-1 激動(dòng)劑可以減少炎癥，但前提是大腦中的受體不受阻礙。當(dāng)這些大腦受體在小鼠體內(nèi)被藥物抑制或基因去除時(shí)，藥物減輕炎癥的能力就喪失了。

Drucker 博士說，這些發(fā)現(xiàn)首次證明，即使在缺乏 GLP1 受體的外周器官中，存在一個(gè) GLP-1 腦免疫軸，可以獨(dú)立于體重減輕而控制全身炎癥。

博士。 LTRI 主任兼西奈健康研究副總裁 Anne-Claude Gingras 強(qiáng)調(diào)了這項(xiàng)研究的影響：“科學(xué)界理應(yīng)慶祝 GLP-1 激動(dòng)劑及其藥物影響，還有很多未知數(shù)。德魯克博士和他的團(tuán)隊(duì)一直堅(jiān)持不懈地努力解開這些藥物的作用原理，這項(xiàng)研究加深了我們對新陳代謝和調(diào)節(jié)新陳代謝的復(fù)雜大腦免疫網(wǎng)絡(luò)的理解。”

然而，這項(xiàng)工作還遠(yuǎn)未完成。該團(tuán)隊(duì)現(xiàn)在正試圖查明與 GLP-1 相互作用的腦細(xì)胞。他們還在研究各種小鼠炎癥模型，包括心臟病、動(dòng)脈粥樣硬化以及肝臟和腎臟炎癥，以確定 GLP-1 在每種情況下的有益作用是否確實(shí)是通過大腦介導(dǎo)的。

Drucker 博士表示，了解 GLP-1 如何抑制炎癥可能會(huì)為減少與 2 型糖尿病和肥胖相關(guān)的并發(fā)癥開辟新途徑。

他補(bǔ)充說，《科學(xué)雜志》2023 年將 GLP-1 生物學(xué)評(píng)為年度突破“凸顯了 GLP-1 不斷擴(kuò)大的臨床影響，以及基礎(chǔ)科學(xué)發(fā)現(xiàn)在不斷改善人類健康方面的巨大潛力。”