威爾康奈爾醫學院研究人員的一項新研究表明，一種使用實驗室培養的類器官組織對癌癥進行建模的藥物篩選系統，有助于發現未來胰腺癌治療的一個有希望的目標。

在 12 月 26 日發表在《細胞干細胞》雜志上的這項研究中，科學家們在胰腺腫瘤類器官上測試了 6,000 多種化合物，這些類器官含有一種常見的胰腺癌驅動突變。他們發現了一種化合物——一種名為馬來酸哌克昔林的現有心臟藥物——可以有效抑制類器官的生長。

研究人員發現，類器官中的致癌突變會迫使膽固醇產生異常高的水平，而該藥物在很大程度上可以逆轉這種情況。

“我們的研究結果表明，膽固醇合成過度活躍是大多數胰腺癌中可能存在的一個弱點，”該研究的共同資深作者 Todd Evans 博士說，他是外科研究副主席、Peter I. Pressman MD 外科教授、也是一名外科教授。威爾康奈爾醫學院哈特曼治療性器官再生研究所成員。

“這項研究還強調了使用基因明確的類器官來模擬癌癥和發現新的治療策略的價值，”基因組健康中心主任、Kilts Family 外科教授和成員、共同資深作者 Shuibing Chen 博士說。威爾康奈爾醫學院哈特曼治療性器官再生研究所的教授。

另一位共同資深作者是該研究期間威爾康奈爾醫學院外科系的研究助理教授 Fong Cheng Pan 博士。

該研究的共同第一作者是威爾康奈爾醫學院的博士后研究員段曉華博士、導師張拓博士和訪問學者馮玲玲博士。

基于腫瘤類器官的篩查系統

類器官已成為研究健康和疾病組織的流行工具。它們可以由人類或動物組織制成，可以重建器官的大部分復雜結構，并且可以通過基因工程進行精確建模。類器官還可以利用其癌癥驅動基因突變來模擬特定的腫瘤類型。事實上，當這些腫瘤類器官源自人體組織時，它們有可能比任何動物模型更好地模擬人類癌癥。

在這項研究中，研究人員針對最常見的胰腺癌——胰腺導管腺癌(PDAC)建立了一個基于類器官的自動藥物篩選系統，這是最無法治愈和致命的癌癥之一。這些由正常小鼠胰腺組織制成的類器官經過工程改造，含有已知可驅動人類胰腺腫瘤的各種突變。所有類器官都含有 Kras G12D，這是大多數 PDAC 病例中發現的癌癥驅動突變基因的小鼠版本。

研究人員在類器官上測試了包含 6,000 多種化合物的庫，其中包括 FDA 批準的藥物，確定了幾種可能嚴重破壞類器官生長的化合物。其中最好的是馬來酸哌克昔林，這是一種用于治療心絞痛的心臟病的老藥。適度劑量的藥物可阻止所有 含有Kras G12D 的類器官的生長，并在幾天內徹底破壞其中一些類器官，同時對缺乏突變的健康類器官沒有不利影響。該藥物對移植到小鼠體內的小鼠和人類 PDAC 衍生腫瘤類器官以及攜帶其他類型 Kras 突變的人類腫瘤類器官具有類似的效果。

通過比較經過處理和未經處理的類器官中的基因活性模式，研究人員發現，與癌癥相關的突變體 Kras 極大地促進了類器官細胞中膽固醇的產生，而馬來酸 Perhexiline 通過抑制稱為 SREBP2 的關鍵膽固醇代謝途徑調節因子來對抗這種效應。