根據約翰·霍普金斯金梅爾癌癥中心 和 約翰·霍普金斯藥物發現研究人員領導的初步動物研究，結合兩種實驗藥物可能有助于治療惡性周圍神經鞘瘤，同時減少有害副作用 。

該研究于 12 月 1 日發表在《分子癌癥治療》雜志上 ，表明將一種阻止氨基酸谷氨酰胺代謝的實驗藥物與另一種阻止嘌呤(遺傳物質 DNA 和 RNA 的組成部分)循環的實驗藥物結合起來。腫瘤需要增殖)減少了小鼠周圍神經鞘腫瘤的大小并提高了它們的存活率。該組合的毒性比之前測試的藥物組合要小。

“使用這些廣泛活性的代謝抑制劑可以幫助我們更好地了解這些腫瘤如何利用營養物質來構建產生更多腫瘤細胞所需的物質，”該研究的主要作者、醫學 博士、博士、 腫瘤學助理教授凱瑟琳·萊姆伯格(Kathryn Lemberg)說。約翰霍普金斯大學。

惡性周圍神經鞘瘤(MPNST)是起源于神經內膜的罕見癌癥。患有 1 型癌癥易感綜合征神經纖維瘤病 (NF1) 的個體患這些癌癥的風險較高。Lemberg 解釋說，MPNST 是 40 歲以下 NF1 患者死亡的主要原因。

Lemberg 說：“不幸的是，當 NF1 患者出現這些腫瘤時，根據腫瘤是否可以通過手術完全切除、是否對傳統化療有反應以及癌癥的擴散程度，存在預后不良的風險。” “我們需要更好的治療這些腫瘤的方法。”

Barbara Slusher 博士、MAS、 約翰·霍普金斯大學藥物發現部主任、該研究的資深作者及其同事開發了谷氨酰胺拮抗劑 JHU395，可阻止谷氨酰胺的利用。JHU395 特別適合阻斷神經相關組織中的谷氨酰胺代謝。

Lemberg 說：“谷氨酰胺是蛋白質和許多其他大分子的組成部分，癌細胞需要這些大分子來生長、增殖、生存和潛在擴散。”

Lemberg、Slusher 及其同事之前的研究表明，用 JHU395 治療小鼠 MPNST 可以部分減少腫瘤。該藥物通過損害嘌呤產生的一個臂(“從頭”途徑)發揮作用。然而，通過 JHU395 治療，腫瘤仍然可以通過回收或搶救途徑獲取嘌呤。將 JHU395 與經典嘌呤抗代謝物 6-巰基嘌呤 (6-MP) 組合可產生更好的抗腫瘤反應，因為根據人體將其代謝為活性形式的方式，6-MP 本身會引起肝臟和胃腸道毒性。

Lemberg、Slusher 和布拉格捷克科學院有機化學與生物化學研究所 (IOCB) 的同事開發了一種替代嘌呤補救阻斷前藥，稱為 Pro-905。在與西北大學科學家合作進行的實驗中，他們表明 JHU395 和 Pro-905 通過不同的機制抑制人類 MPNST 細胞中的嘌呤合成，導致新 DNA 和 RNA 的合成減少。在這種情況的小鼠模型中，他們發現 Pro-905 與 JHU395 聯合使用比 6-MP 更有效地減少腫瘤生長，并且毒性更小。

“合作是推動科學進步的關鍵，特別是對于需要多名研究人員專業知識的罕見腫瘤類型的研究，”Lemberg 說。

現在，Lemberg 和同事想看看這種實驗性藥物組合是否對使用類似途徑生長的其他類型的腫瘤也有效。他們還想測試這種組合是否對惡性周圍神經鞘瘤患者有效，或者 Pro-905 是否可以像 6-MP 一樣用作維持治療以防止腫瘤再生。倫伯格還計劃與約翰·霍普金斯大學的其他研究人員合作，以確定讓腫瘤缺乏谷氨酰胺和嘌呤是否也能讓免疫系統啟動并對抗腫瘤。

JHU395 的早期研究表明，癌細胞會竊取包括谷氨酰胺在內的營養物質來維持其生存，從而使免疫細胞等周圍細胞挨餓。Slusher 說，使用 JHU395 切斷癌細胞的谷氨酰胺供應可以增強免疫細胞，增強它們對癌癥的反應。

Lemberg 說：“基于一項研究的觀察結果并推動科學不斷向前發展，可以為未來治療需要更好治療選擇的疾病開辟許多潛在途徑。”

研究合著者包括約翰·霍普金斯大學的 Joanna Marie H. Aguilar、Jesse Alt、Diane E. Peters、Liang Zhu、Ying Wu、Naziba Nuha、Verena Staedtke、Christine A. Pratilas 和 Rana Rais。其他研究人員來自芝加哥西北大學芬伯格醫學院、布拉格捷克科學院有機化學與生物化學研究所(IOCB)和波士頓貝斯以色列女執事醫療中心。