馬德里國家心血管研究中心(CNIC)的一組研究人員確定了控制心臟瓣膜正確形成和預防隨后鈣化相關基因活性的分子機制。

該研究結果發表在《循環研究》雜志上，不僅強調了人類心臟形成的途徑，還為未來的醫學進步提供了線索。研究協調員 José Luis de la Pompa 博士是 CNIC 心血管發育和疾病實驗室細胞間信號轉導的負責人，他解釋說：“通過了解這些基本過程，科學家們離解開人類心臟及其心臟的奧秘又近了一步。”病理”。

心臟是人體的發動機，其正常功能取決于專門組件的相互作用。其中一個組成部分是心內膜，它是排列在心臟內部的單層細胞，將心肌與輸送到全身的血液隔離開來。

“但這并不是它唯一的功能，”主要作者兼研究協調員 Luis Luna Zurita 博士解釋說：“心臟的內壁產生分子信號，確保胚胎發育過程中心臟的正確組織和功能”。

例如，心內膜在心臟瓣膜的形成中起著至關重要的作用。

“為了響應不同的信號，心內膜特定區域的細胞發生轉變，獲得侵入特性，并在心肌下方定植，逐漸形成稱為瓣膜原基的結構，該結構經過漸進建模以生成成熟的成人心臟瓣膜，”說盧娜·蘇里塔博士。

心臟瓣膜是調節心臟單向血流的重要結構。主動脈瓣是四個心臟瓣膜之一，位于左心室和主動脈的交界處。在大約 1% 的人群中，該瓣膜只有兩個瓣葉(二尖瓣主動脈瓣，BAV)，而不是通常的三個瓣葉(三尖瓣主動脈瓣，TAV)。

de la Pompa 博士解釋說：“這種二尖瓣更容易惡化并引起多種心血管疾病。” 其中之一是瓣膜鈣化，這種情況在這些患者中很常見，但也會影響沒有明顯瓣膜缺陷的個體。

主動脈瓣上鈣沉積物的積累影響其靈活性和功能。鈣化的主要后果之一是瓣膜狹窄，它限制血流并損害心臟的泵血作用，導致需要手術來更換鈣化的瓣膜。

實驗模型研究表明，心血管發育的許多重要步驟均受 Notch 信號通路的調節。這種高度保守的通路的破壞會導致瓣膜缺陷和瓣膜鈣化。

Notch 在發育的最早階段和成年期間作用于心內膜。影響不同 Notch 通路成分的突變與 BAV 的形成有關。

通過仔細操作分離的胚胎心內膜細胞中的 Notch 通路活性，de la Pompa 博士的團隊能夠識別心內膜中該通路激活和抑制的基因程序，區分早期和晚期反應。

為了進一步進行分析，研究人員需要整合多個來源的大型數據庫。“大數據在許多領域變得越來越重要，尤其是在生物醫學研究中，”Luna Zurita 博士說。

在創建了胚胎心內膜細胞中的活性基因列表后，Luna Zurita 博士將其與 de la Pompa 博士實驗室已經描述的胚胎和成人心臟中的遺傳程序信息進行了比較。因此，該比較提供了對胚胎發育過程中瓣膜形成和成年瓣膜鈣化的深入了解，從而能夠識別關鍵基因，這些基因的抑制會破壞胚胎中正常瓣膜的形成，與成年期的鈣化密切相關，或對這兩個過程產生不利影響。

該研究還確定了一組作用于這些基因的調控區域。Luna Zurita 博士解釋說，編碼蛋白質的基因僅占哺乳動物基因組 DNA 的 1%。調節區域存在于其余 99% 的區域中，負責基因在特定時間在特定器官中表達。“這意味著，雖然識別基因活性的變化對于理解和治療疾病顯然至關重要，但查明這些基因調控區域的位置也同樣重要。通過分析 DNA 壓縮的變化，我們識別了在基因中打開或關閉的區域。對Notch通路活動的反應。”

生物信息學分析和先前研究數據庫的整合使研究人員能夠識別那些可能控制與心臟瓣膜形成和維護有關的基因表達的 DNA 區域。此外，該分析還提供了有關負責這種控制的分子和信號通路的重要信息。

確定的途徑之一是 Hippo 信號途徑，這是一種經過廣泛研究的途徑，在細胞分裂和器官大小的控制中發揮著至關重要的作用。de la Pompa 博士總結道：“我們的分析首次表明，Notch 和 Hippo 通路之間的合作是心內膜正確參與瓣膜形成所必需的。”