在當今世界，人們正在努力應對焦慮、抑郁和創傷后應激障礙等復雜的心理健康狀況，波士頓大學神經科學家 史蒂夫·拉米雷斯博士 及其合作者的新研究提供了獨特的視角。 這項研究 最近發表在《 神經科學雜志》上，深入研究了恐懼記憶、大腦功能和行為反應之間的復雜關系。拉米雷斯博士與他的合著者 Kaitlyn Dorst、Ryan Senne、Anh Diep、Antje de Boer、Rebecca Suthard、Heloise Leblanc、Evan Ruesch、Sara Skelton、Olivia McKissick 和 John Bladon 一起探索了難以捉摸的恐懼印跡概念，揭示大腦中記憶的物理表現。正如拉米雷斯強調的那樣，該計劃是由多斯特和塞納領導的，該項目是多斯特博士的基石。

除了對神經科學的影響之外，他們的研究還標志著在理解記憶形成方面取得了重大進展，并有望促進我們對不同情況下各種行為反應的理解，并在心理健康領域具有潛在的應用。在本次問答中，拉米雷斯博士討論了該研究的動機、挑戰和主要發現。

是什么促使您和您的研究合作者研究恐懼記憶對不同環境中行為的影響?

首先，恐懼記憶是嚙齒類動物研究最多(如果不是最多)的記憶之一。它為我們提供了定量的、可測量的行為讀數。因此，當動物處于恐懼狀態時，我們可以開始觀察它的行為如何變化，并將這些行為變化標記為恐懼指數。恐懼記憶尤其是我們的觀點，因為它們會導致動物出現一些刻板行為，例如原地不動，這是嚙齒類動物恐懼行為表現的多種方式之一。

所以這是一個角度。第二個角度是，恐懼是大腦中各種病理狀態的核心組成部分。因此，可能特別包括創傷后應激障礙，但也包括廣泛性焦慮，甚至抑郁癥的某些組成部分。因此，恐懼記憶與其在某種意義上進化或轉變為諸如創傷后應激障礙(PTSD)等病理狀態的能力之間存在著非常直接的聯系。它也為我們提供了了解這些情況下發生的情況的一個窗口。我們研究恐懼是因為我們可以在嚙齒類動物中可預測地測量恐懼，并且它在涉及恐懼反應失調的疾病中也具有直接的轉化相關性。

您能解釋一下什么是恐懼印跡以及您如何使用光遺傳學在海馬體中重新激活它們嗎?

印跡是一個難以捉摸的術語，通常意味著記憶的物理表現。因此，無論記憶在大腦中的物理身份是什么，這就是我們所說的印跡。大腦中支持記憶建筑的整體架構。我說難以捉摸是因為我們并不真正知道大腦中的記憶到底是什么樣子。我們絕對不知道印跡是什么樣子。但是，我們確實有冰山一角的暗示，在過去的十年里，我們已經能夠真正使用神經科學領域的許多尖端工具來進行研究。

在我們的實驗室中，我們在可視化大腦記憶的物理基礎方面取得了很大進展。例如，我們知道整個大腦都有細胞。這是一種分布在整個大腦中的 3D 現象，但整個大腦中都有細胞參與特定記憶(例如恐懼記憶)的形成，并且大腦中的某些區域在記憶形成過程中特別活躍。

在恐懼記憶重新激活期間，較小環境與較大環境中凍結行為的主要發現是什么?

值得慶幸的是，它很簡單，但科學卻往往并非如此。首先，如果我們在動物處于狹小的環境中時重新激活這種恐懼記憶，那么它們就會默認凍結——它們呆在原地。這大概是一種自適應響應，以避免被潛在威脅檢測到。我們認為大腦已經做了演算，我能逃離這個環境嗎?也許不是。讓我坐在角落里保持警惕，嘗試??發現任何潛在的威脅。因此，行為表現為凍結。

巧妙的是，在同一只動物中，如果我們重新激活導致在小環境中凍結的完全相同的細胞，一切都完全相同：我們激活的細胞，它對應的恐懼記憶，起作用。但是，如果我們在大環境中這樣做，那么一切都會消失。動物們不再被凍住了。如果說有什么不同的話，那就是出現了不同的行為方式。基本上，他們開始做其他不凍結的事情，這是我們最初的收獲，就是當我們重新激活恐懼記憶時，或者人為地，當我們在小環境中這樣做時，他們凍結了，當我們在大環境中這樣做時，它們不會凍結。

這一發現對我們來說特別酷的是，它意味著這些恐懼記憶細胞并不是在每次重新激活時都產生相同的精確反應。在某些時候，大腦會決定：“我正在回憶恐懼記憶，現在我必須弄清楚什么是最適應性的反應。”

您在研究過程中是否遇到過任何挑戰或障礙?您是如何克服的?

有一對。首先，具有諷刺意味的是，這種行為對于我們來說是相當簡單的，可以復制并一次又一次地重復，因此我們確信其中存在一些事實成分。在研究的后半部分，也就是可能占據論文大部分篇幅的部分，是弄清楚大腦中是什么在調節這種差異。正如我們觀察到的，當我們在小環境中人為激活記憶時，動物會凍結，而在大環境中它們不會凍結。但是，我們正在激活相同的細胞。那么，動物的大腦狀態有什么不同呢?與大環境相比，當我們在小環境中重新激活這種記憶時，動物的大腦狀態如何?顯然，它表現為完全相反的行為——凍結和缺乏。

因此，我們想了解在這兩種不同的情況下大腦中發生了什么。這讓我們陷入了多年的困境，試圖繪制出整個大腦的活動模式，結果是在這些不同大小的環境中刺激這些記憶。我們經歷了一大堆技術來觀察大腦——我們實際上可以使大腦完全透明——這樣我們就可以用奇特的顯微鏡對大腦進行三維成像。將其視為嚙齒類動物的細胞核磁共振成像。我們創建了這些大腦范圍的地圖，顯示當我們刺激記憶時大腦中的反應。然后我們問自己，小環境中的大腦圖與我們在大環境中激活記憶時的大腦圖相比如何?

簡而言之，有相似之處，也有不同之處。當我們刺激記憶時，大腦的某些部分總是活躍的，無論動物所處的環境如何。但是，還有其他部分僅在大環境中活躍，或者僅在我們進行實驗時活躍小環境。這很巧妙，因為這讓我們知道，兩者之間不常見的那些區域可能是在調節大腦凍結或不凍結的決定中實際上非常重要的區域。然而，這個過程具有挑戰性，因為它需要大量的技術實力，例如使大腦透明并在細胞水平上對它們進行三維成像。

這項研究的見解在未來如何應用或擴展，特別是在理解和治療與恐懼相關的疾病的背景下?

背景顯然很重要。一個相關的例子是，兩個人可能正在經歷相同程度的焦慮，但兩個人造成這種焦慮的根本原因可能截然不同。焦慮影響人們行為的方式也可能非常不同。一個人可能在房間里來回踱步，而另一個人只是坐著，沉浸在自己的思緒中。相同的認知能力可以以兩種截然不同的方式出現，即表達方式。在這種情況下，我們認為恐懼記憶也是一樣的——它們的表達方式取決于動物正在經歷的事情。也許對于人們來說，特定記憶的表達方式也將取決于上下文，比如誰在那里、什么、在哪里、為什么等等。

所以這是一個角度，但我認為更直接的相關性是我們十年前就知道，當我們重新激活海馬體中的這些細胞時，它們足以啟動記憶。但接下來的問題是，如果我們重新激活它們，并且我們改變的不僅僅是環境大小，會發生什么?如果我們激活恐懼記憶，但當動物和他的嚙齒動物伙伴關在籠子里時，這會改變恐懼記憶的不同表現方式嗎?

從這個意義上說，我們希望它能夠為這些實驗提供更多的路線圖，并真正構建我們可以激活記憶并在三個維度上繪制整個大腦正在發生的事情的想法。我們可以利用它來嘗試繼續這種尋寶游戲，尋找大腦中減輕恐懼反應的目標。