在過去的幾十年里，科學家們在揭示許多精神疾病背后的潛在機制方面取得了實質性進展。每年，新的基因突變或蛋白質失調都被認為是癥狀的潛在罪魁禍首，有時甚至是復雜神經系統疾病的根本原因，包括自閉癥譜系障礙 (ASD)、精神分裂癥和阿爾茨海默氏癥。

盡管做出了這些努力，涉及大腦功能的幾種蛋白質的確切作用仍然不清楚。吲哚胺 2,3-雙加氧酶 2 (IDO2) 就是這種情況，這是一種在大腦中表達并通過色氨酸-犬尿氨酸途徑 (TKP) 代謝的酶。該途徑代謝物的變化已與許多精神疾病相關，而轉基因小鼠已成為此類研究中的寶貴工具。然而，IDO2在大腦中的詳細功能尚不清楚。

在此背景下，由 Yasuko Yamamoto 副教授領導的研究小組與來自日本藤田保健大學的同事 Masaki Ishikawa 和 Kuniaki Saito 一起，對 IDO2 及其缺乏如何以及為何影響行為進行了深入研究。小鼠的模式。他們的論文于 2023 年 11 月 30 日在線發表在《FEBS Journal》上。

首先，研究人員對正常小鼠和缺乏IDO2基因的轉基因小鼠(也稱為IDO2敲除(KO)小鼠)進行了行為實驗。這些測試揭示了許多代表自閉癥譜系障礙的行為異常。例如，這些小鼠難以適應新環境，表現出重復的梳理和刻板行為。此外，這些小鼠埋藏彈珠的時間較少，這表明它們對周圍環境的興趣有限。最后，社交互動實驗表明，KO 小鼠在學習其他小鼠的行為方面存在困難。

在這些測試之后，研究小組試圖闡明 IDO2 在大腦中的生化作用，以解釋觀察到的異常行為。他們首先發現IDO2的缺失會導致色氨酸代謝物以及 TKP 水平的改變。最重要的是，他們發現IDO2 KO小鼠在多巴胺釋放和攝取之間的平衡方面表現出顯著變化，特別是在大腦的紋狀體和杏仁核區域。這種不平衡導致多巴胺 D1 受體信號通路下游的許多分子下調，包括腦源性神經營養因子 (BDNF)，它對于新神經元(腦細胞)的形成和大腦的能力非常重要。適應新的刺激(神經可塑性)。

通過對紋狀體神經元的形態學分析，研究人員觀察到，多巴胺信號傳導的這些改變導致IDO2 KO 小鼠表現出明顯更高的未成熟樹突棘密度。他們還觀察到小膠質細胞群體的重要變化。“小膠質細胞是常駐免疫細胞，自神經和腦血管系統形成的早期胚胎階段起就存在于中樞神經系統 (CNS) 中。在中樞神經系統的發育過程中，小膠質細胞調節多余突觸的修剪， ”Assoc 解釋道。山本教授。

事實證明，在IDO2 KO 小鼠中，紋狀體中的小膠質細胞傾向于從“監視”類型轉變為“變形蟲”類型。由于只有監視性小膠質細胞負責監督多余神經突觸的去除并控制突觸傳遞，因此這些突觸異常加上 BDNF 的失調可能是在 KO 小鼠中觀察到的 ASD 樣行為的原因。此外，用化學方法恢復轉基因小鼠 IDO2 的產生會導致與正常小鼠相似的行為。

最后，通過對309份自閉癥患者的臨床大腦樣本進行基因分析，研究小組發現了一名16歲女孩的IDO2基因突變的病例。她的癥狀至少可以部分地由 IDO2 的改變來解釋。

總而言之，這項研究的結果可以作為了解某些精神或神經發育障礙的遺傳和生化性質的墊腳石。Assoc 總結道： “這項工作為與 IDO2 相關的病理生理學提供了寶貴的見解，盡管還需要進行進一步的研究以更詳細地闡明潛在機制。” 山本教授著眼于未來。