格勒諾布爾 EMBL Bhogaraju 小組的研究人員對癌癥相關蛋白家族如何結合其靶標有了新的見解。該研究結果發表在《EMBO 雜志》上，可能有助于開發針對某些化療和放療耐藥癌癥的藥物。

黑色素瘤抗原基因 (MAGE) 家族由人類 40 多種蛋白質組成，其中大多數僅存在于健康條件下的睪丸中。然而，在許多癌癥中，這些蛋白質在它們通常不表達的組織中含量很高，并且被認為在促進癌癥進展中發揮作用。

其中一種 MAGE 蛋白 - MAGEA4 - 已知與 RAD18 相互作用，RAD18 是一種已知在某些癌細胞中含量豐富的蛋白質。后者是幫助細胞修復 DNA 損傷的分子機制的一部分。高水平的 RAD18 是導致多種癌癥對基因毒性(DNA 損傷)化療或放療產生耐藥性的原因。

RAD18 通過將小分子標簽(稱為泛素)附著到不同的蛋白質上來發揮作用。這個標簽就像郵票一樣，告訴細胞該蛋白質的命運。RAD18 還可以將此標簽附加到自身上，這一過程稱為自動泛素化。這將其作為降解的目標，即告訴細胞去除過量的這種蛋白質。

格勒諾布爾 EMBL 的 Bhogaraju 小組使用基于結構和細胞生物學的方法來研究正常生理和疾病中這種基于泛素的途徑。該團隊與 EMBL 海德堡的Hennig 小組合作，決定使用AlphaFold(一種基于人工智能的工具，允許科學家預測蛋白質的結構)更深入地研究蛋白質 MAGEA4 和 RAD18 之間的相互作用。

該團隊包括 Bhogaraju 小組博士生 Simonne Griffith-Jones 和博士后 Urbi Mukhopadhyay，他們發現 MAGEA4 有一個凹槽，可以結合 RAD18 蛋白的一部分，從而防止后者將泛素基團附著在自身上并隨后被降解。

有趣的是，研究人員可以使用一個短的合成蛋白片段，模仿 RAD18 中與 MAGEA4 凹槽結合的部分，來阻斷兩種蛋白之間的相互作用。這可能為設計針對該復合物并防止 RAD18 在癌細胞內積聚的藥物鋪平道路。

研究人員還在另一種 MAGE 家族蛋白中發現了非常相似的凹槽，該蛋白用于調節不同的促癌蛋白。他們認為這個凹槽可能是 MAGE 家族的一個普遍特征，用于介導與癌癥相關蛋白的結合。

除了凹槽之外，科學家們還觀察到 RAD18 蛋白內的兩個部分相互作用，這有助于它將泛素標簽附著到促進癌細胞存活的蛋白質上。他們可以使用遺傳策略來阻斷這種功能，這意味著未來旨在阻斷這種相互作用的藥物可能會重新使對化療或放療產生耐藥性的癌細胞重新敏感。

EMBL 格勒諾布爾小組負責人 Sagar Bhogaraju 表示：“我們對這些數據感到興奮，因為我們的研究結果似乎適用于許多 MAGE，為靶向導致癌癥的 MAGE 開辟了途徑。”綁定新發現的法師熱點。”