我們的一些基因可以表達或沉默，這取決于我們是從母親還是父親那里繼承它們。這種現象背后的機制被稱為基因組印記，是由卵子和精子產生過程中的 DNA 修飾決定的。奧地利科學院分子生物技術研究所(IMBA)的布爾加實驗室發現了一種新的基因調控過程，與自私基因的沉默有關，這可能代表著印記進化的第一步。他們的發現發表在《自然》雜志上，可能會開始解開印記最初如何以及為何進化的謎團。

Alejandro Burga 和他在 IMBA 的實驗室與希伯來大學 Eyal Ben-David 實驗室合作，在 2024 年 3 月 6 日發表在《自然》雜志上的一項研究中報告了線蟲中第一個親本效應的發現。

在二倍體生物中，一組染色體是從每個親本遺傳的。然而，并非其中包含的所有基因都會同等表達;相反，有些可能會被沉默，這取決于它們是從母親還是父親那里繼承的。這種現象被稱為基因組印記，它依賴于 DNA 甲基化，這是一種在每一代都會被擦除和重寫的表觀遺傳信號。基因組印記在一億多年前就獨立出現在哺乳動物和植物中。然而，迄今為止，這種機制是如何進化的在很大程度上仍然是個謎。解決這個謎題的關鍵是首先了解印記進化的底物——親本效應是如何進化的。

30 年前，同樣位于維也納生物中心的 IMP 印記研究先驅丹尼斯·巴洛 (Denise Barlow) 假設，印記可能在進化上與基因組防御機制有關，該機制可以沉默被稱為自私遺傳元件的寄生 DNA 元件。自私的因素和針對他們的防御機制參與了一場軍備競賽：每一個都進一步發展以超越另一個。盡管自丹尼斯·巴洛提出她的理論以來的三十年里，人們對自私元素沉默有了很多發現，但種系防御機制與親本效應起源之間的直接聯系仍然缺失。

Burga 實驗室的研究結果提供了第一個明確的例子，說明親本效應如何源自宿主小 RNA 基因組防御途徑。他們的發現指出了印記的潛在進化起源。

好奇心為新發現鋪平道路

有時在科學中，好奇心和對令人驚訝的細節的關注可以帶來意想不到的路徑和新發現。當第一作者 Pinelopi Pliota 正在研究一種名為熱帶線蟲的新線蟲模型生物中的自私遺傳元素時，這種情況就是這樣的，熱帶線蟲是廣泛研究的線蟲的近親。普利奧塔正在研究解毒劑元素(TA)，這是一種自私元素，它進化出了一種令人著迷的機制來確保自己的遺傳：當母親攜帶TA時，它會用一種只能被對抗的毒素“毒害”它的卵子通過 TA 中也存在的解毒劑，”她解釋說，“這樣，所有沒有繼承 TA 的后代要么死亡，要么發育遲緩。

為了產生他們正在研究的母親，研究小組總是將攜帶 TA 的熱帶念珠菌母親與不攜帶 TA 的父親進行雜交。該出版物的通訊作者亞歷杭德羅·布爾加(Alejandro Burga)解釋說，皮內洛皮問我我們是否曾經以相反的方式進行過這些穿越 。她的好奇心帶來了一個有趣的發現：令我們驚訝的是，這種相互雜交產生的母親無法毒害自己的卵。普利奧塔解釋說，突然之間，就沒有任何效果了 。團隊對這個意想不到的結果著迷，決定研究從母親或父親那里繼承TA會如何導致不同的影響。 布爾加說，? 我們想了解這是如何發生的，這種親本效應的分子基礎是什么。

抑制抑制劑：母體 mRNA 許可毒素表達

為了弄清楚所觀察到的親本效應的機制，Burga 小組決定研究針對自私遺傳元件的主要種系防御機制，即 piRNA 途徑。在piRNA途徑中，不同小RNA分子和蛋白質的協調努力使種系發育過程中自私元件的表達沉默，以確保生殖過程中基因組的穩定性。

該小組與 IMBA 的 Julius Brennecke 實驗室合作，鑒定出參與沉默毒素解毒劑元素的 piRNA 分子和蛋白質。然而，所有這些因素本身并不能解釋他們所觀察到的親本特異性結果。研究人員在這個謎題中遺漏了一塊。

幸運的是，布爾加小組還有最后一個絕招：我們從之前的研究中知道，蠕蟲已經進化出各種巧妙的方式來區分自己的基因與外來元素，如病毒或自私元素。 布爾加說。我們意識到，在這種情況下，關鍵的缺失元素是加載到雞蛋中的母體 RNA。

他們證明，在母系遺傳中，TA伴隨著毒素mRNA，在母體種系中表達并裝載到卵子中。Burga 小組表明，該 mRNA 將 TA 標記為“自己的”，從而避免了 piRNA 途徑對其的沉默。這個過程稱為表觀遺傳許可，它與piRNA途徑的平衡決定了基因是否表達。

另一方面，當TA是父系遺傳時，母體mRNA的缺乏意味著沒有許可，導致毒素基因受到強烈抑制，毒素表達水平非常低。 Burga 解釋說，默認情況下，piRNA 途徑將使毒素基因沉默。除非有母體 mRNA 通過抑制 piRNA 途徑來許可它。這種抑制劑的抑制作用導致毒素基因活躍，從而使雞蛋中毒。

有趣的是，這種沉默模式被觀察到持續了幾代人，這意味著一代人缺乏許可甚至會影響他們的曾孫女。基因組印記的情況并非如此，基因組印記在每一代都會被重置。

解釋印記的演變

Burga小組的結果鞏固了親本特異性基因表達和宿主防御機制之間的進化聯系，將起源追溯到缺乏DNA甲基化和規范印記的生物體。盡管蠕蟲和哺乳動物的這些過程存在差異，但布爾加研究小組相信，他們描述的機制可能代表了更高級形式的遺傳沉默的進化第一步。這些更高級的沉默形式最終調節了細胞內源基因的表達，導致基因組印記的進化。