多倫多大學 唐納利細胞和生物分子研究中心的研究人員 發現了兩種酶可以對抗化療藥物吉西他濱，阻止其有效治療胰腺癌。

APOBEC3C 和 APOBEC3D 酶在吉西他濱治療期間會增加，并促進胰腺癌細胞對 DNA 復制應激的抵抗力。這抵消了吉西他濱的作用，事實上，允許癌細胞生長。

該研究結果 最近發表在《自然癌癥》雜志上 。

該研究的第一作者、多倫多大學 Temerty 醫學院前生物化學博士生 Tajinder Ubhi表示：“事實證明，胰腺癌的治療非常具有挑戰性，因為它通常在第 3 期或第 4 期才被診斷出來。” “這是加拿大最致命的癌癥類型，平均生存時間不到兩年。盡管在臨床試驗中吉西他濱化療已將生存期延長了幾個月，但胰腺癌的治療選擇仍然有限。”

復制壓力是吉西他濱阻止癌細胞繼續繁殖的關鍵過程。它涉及細胞分裂時發生的 DNA 復制失調。復制壓力可以將健康細胞轉變為癌細胞，但也可以在癌細胞內被激活以消除它們。

近三十年來，吉西他濱一直用于治療多種癌癥，包括胰腺癌、乳腺癌和膀胱癌。它針對分裂細胞的一個缺點是，它可能會對非治療目標的組織產生毒副作用。

烏比和唐納利中心格蘭特·布朗教授實驗室的其他成員 一直致力于了解復制壓力的可能原因及其影響。一種方法是研究吉西他濱治療的癌細胞的應激反應機制。

“我們進行了全基因組 CRISPR 篩選，以尋找可以增加胰腺癌細胞對吉西他濱敏感性的基因，”唐納利中心生物化學教授兼該研究的首席研究員 Brown 說。 “我們很高興識別出 APOBEC3C 和 APOBEC3D，因為 APOBEC3 家族中的其他酶可能導致癌癥最終對治療產生耐藥性。我們發現了這些酶的更直接作用，它們實際上可以保護胰腺癌細胞免受吉西他濱治療的影響。”

這兩種酶在健康細胞或癌細胞中都不以高濃度天然存在。吉西他濱的第二十二條軍規是，它在胰腺癌細胞中引起的復制應激反過來會引發這兩種酶的增加。研究小組發現，去除 APOBEC3C 或 APOBEC3D 會阻礙 DNA 修復并破壞細胞基因組的穩定，從而殺死胰腺細胞。

“最令人興奮的是，僅去除 APOBEC3C 或 APOBEC3D 就足以阻止吉西他濱治療的胰腺癌細胞的復制，”Ubhi 說。 “這表明這些酶可能成為治療這種癌癥的有效新靶標。”

這項研究得到了加拿大創新基金會、加拿大癌癥協會、希伯來大學加拿大之友、加拿大健康研究院、冷泉港實驗室、安大略省政府、Lustgarten 基金會、文化和創新部的支持匈牙利國立衛生研究院、諾斯韋爾健康附屬機構、安大略癌癥研究所、加拿大胰腺癌協會、瑪格麗特公主癌癥基金會、西蒙斯基金會、特里福克斯研究所和湯普森基金會。