在《Cell Reports》上發表的研究結果中，資深作者Jerold Chun 醫學博士、博士。和團隊還發現，這些囊泡內的生物指令在阿爾茨海默病患者捐獻的死后大腦樣本中存在顯著差異。

研究人員將本研究中觀察到的微小腦泡稱為小細胞外囊泡(sEV)。這些微小的生物水球是由體內大多數細胞產生的，用于運送各種蛋白質、脂質和細胞代謝的副產品，以及受體細胞用來構建新蛋白質的 RNA 核酸代碼。

由于這種具有生物活性的物質很容易引起其他細胞的變化，科學家們對大腦 sEV 作為傳遞正常指令以及錯誤折疊蛋白的錯誤指令的媒介很感興趣，這些錯誤折疊蛋白隨著阿爾茨海默病等神經退行性疾病的進展而在大腦中積累。

為了成為不需要的蛋白質積累的潛在貢獻者，sEV 必須攜帶包含足夠信息的藍圖，以使其他細胞能夠產生有問題的蛋白質。之前的大多數研究表明，攜帶蛋白質計劃的信使 RNA (mRNA) 被切成太多較短的片段，以致受體細胞無法改變其構建模式。

“我們的研究發現事實恰恰相反，”桑福德伯納姆普雷比學院遺傳性疾病和衰老研究中心的教授 Chun 說。 “我們通過使用一種相對較新的 DNA 測序技術(稱為 PacBio 長讀長測序)鑒定了 10,000 多個全長 mRNA。”

研究小組從診斷為阿爾茨海默病患者的 12 個死后大腦樣本和未患有阿爾茨海默病(或任何其他已知神經系統疾病)的捐贈者的 12 個死后大腦樣本的前額葉皮層中分離出了 sEV。近 80% 的已識別 mRNA 是全長的，使它們能夠被受體細胞轉錄成可行的蛋白質。

“為了證實人類樣本中長讀長測序的結果，我們還觀察了從小鼠細胞中分離出的囊泡，”第一作者、Sanford Burnham Prebys 博士后研究員 Linnea Ransom 博士說。 “我們發現星形膠質細胞、小膠質細胞和神經元這三種腦細胞類型的全長轉錄本的平均值相似，為 78% 到 86%。”

除了分析和驗證大腦 sEV 中 mRNA 長度的結果外，研究人員還比較了 sEV mRNA 轉錄組中反映的基因序列。在阿爾茨海默病樣本中，700 個基因的表達增加，而近 1500 個基因的活性降低。

科學家們確定，這 700 個上調的基因與炎癥和免疫系統激活有關，這符合阿爾茨海默病等神經退行性疾病中存在的已知腦部炎癥模式。研究人員還發現，在之前的全基因組關聯研究中，許多與阿爾茨海默病相關的基因也存在于阿爾茨海默病的 sEV 中。

“這些囊泡中基因表達的變化揭示了炎癥特征，這可能成為了解阿爾茨海默病進展過程中大腦中發生的疾病過程的窗口，”Chun 說。

在這項研究之后，Chun 和團隊將更深入地研究細胞如何包裝 sEV，以及所包含的 mRNA 代碼如何導致受阿爾茨海默病影響的其他腦細胞的功能變化。更好地了解 sEV 及其 mRNA 內容可能有助于發現生物標志物，這些生物標志物可用于改善阿爾茨海默病和其他潛在神經系統疾病的早期檢測，同時確定新的疾病機制以提供新的治療靶點。

Chun 說：“此外，sEV 自然地作為細胞之間運輸生物活性物質的載體，因此也有可能利用它們作為未來腦部治療的靶向輸送系統。”