自閉癥譜系障礙 (ASD) 包括患者表現(xiàn)出重復(fù)行為和社交能力受損的神經(jīng)發(fā)育狀況。遺傳因素已被證明會(huì)影響自閉癥譜系障礙的發(fā)展。此外，最近的研究表明，參與染色質(zhì)修飾和基因轉(zhuǎn)錄的基因參與了自閉癥譜系障礙的發(fā)病機(jī)制。在參與這一過程的眾多基因中，基因KMT2C(賴氨酸甲基轉(zhuǎn)移酶 2c)編碼 H3K4(組蛋白 H3 賴氨酸 4)甲基轉(zhuǎn)移酶復(fù)合物的催化單元，已被確定與自閉癥和其他神經(jīng)發(fā)育障礙的發(fā)展有關(guān)。 。先前的研究表明，KMT2C的單倍體不足(一種基因的兩個(gè)拷貝中，只有一個(gè)保持功能的情況)是自閉癥譜系障礙(ASD)和其他神經(jīng)發(fā)育障礙的危險(xiǎn)因素。然而， KMT2C功能喪失突變導(dǎo)致這些情況的分子機(jī)制仍不清楚。

為了解決這一知識差距，日本順天堂大學(xué)、日本理化學(xué)研究所和東京大學(xué)的研究人員旨在于 2024 年 3 月 26 日發(fā)表在《分子精神病學(xué)》雜志上的一項(xiàng)基準(zhǔn)研究中為這些問題提供答案。該研究團(tuán)隊(duì)包括來自日本順天堂大學(xué)的 Tadafumi Kato 教授。順天堂大學(xué)醫(yī)學(xué)研究生院精神病學(xué)和行為科學(xué)系、理化學(xué)研究所腦科學(xué)研究中心的 Takumi Nakamura 博士和 Atsushi Takata 博士以及東京大學(xué)研究生院藝術(shù)與科學(xué)研究生院 Takashi Tsuboi 教授。

為了深入了解KMT2C在 ASD 發(fā)病機(jī)制中的作用，研究小組開發(fā)并分析了具有移碼突變的基因工程小鼠品系 ( Kmt2c +/fs )，該突變模擬了KMT2C單倍體不足。然后，他們進(jìn)行了各種行為分析，觀察到突變小鼠表現(xiàn)出較低的社交性、缺乏靈活性、聽覺過敏和認(rèn)知障礙，這些都是與自閉癥譜系障礙相關(guān)的癥狀。

接下來，他們進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組和表觀遺傳分析，以了解在突變小鼠中觀察到的分子變化的基礎(chǔ)。他們的發(fā)現(xiàn)是引人注目的：與 ASD 風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)的基因在這些突變小鼠中表現(xiàn)出更高的表達(dá)。 Takata 博士感嘆道：“這有點(diǎn)出乎意料。KMT2C 介導(dǎo) H3K4 甲基化，這被認(rèn)為可以激活基因表達(dá)，因此 KMT2C 單倍體不足預(yù)計(jì)會(huì)導(dǎo)致靶基因表達(dá)減少。”

為了深入了解他們的發(fā)現(xiàn)，研究人員進(jìn)行了染色質(zhì)免疫沉淀，這是一種確定 DNA 上蛋白質(zhì)與其相互作用的位置的技術(shù)。他們發(fā)現(xiàn)KMT2C和表現(xiàn)出表達(dá)減少的差異表達(dá)基因之間存在重疊，這表明KMT2C單倍體不足通過對基因表達(dá)的間接影響導(dǎo)致 ASD 相關(guān)的轉(zhuǎn)錄組變化。

此外，為了確定對突變小鼠病理變化影響更大的細(xì)胞類型，研究人員對新生小鼠大腦進(jìn)行了單細(xì)胞 RNA 測序。他們觀察到，與 ASD 風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的改變基因在未分化的放射狀膠質(zhì)細(xì)胞中占主導(dǎo)地位。然而，沒有觀察到細(xì)胞組成的總體變化，這意味著轉(zhuǎn)錄組失調(diào)不會(huì)嚴(yán)重影響細(xì)胞命運(yùn)。

最后，研究人員測試了 vafidemstat 的效果，vafidemstat 是一種 LSD1(賴氨酸特異性組蛋白去甲基化酶 1A)的腦滲透抑制劑，可以改善組蛋白甲基化異常。他們發(fā)現(xiàn)vafidemstat改善了突變小鼠的社交缺陷，并通過將差異表達(dá)基因的表達(dá)水平改變至正常表達(dá)水平而具有特殊的拯救效果。這一發(fā)現(xiàn)表明，vafidemstat 對于突變小鼠來說是一種有效的藥物，并且可能有助于恢復(fù)正常的轉(zhuǎn)錄組狀態(tài)。

這一發(fā)現(xiàn)的與眾不同之處在于，它挑戰(zhàn)了人們普遍認(rèn)為的 ASD 殘疾可能無法治愈的觀點(diǎn)，并證明了 vafidemstat 在改善 ASD 樣表型方面的功效。這些結(jié)果為未來的研究打開了大門，以加強(qiáng)自閉癥譜系障礙和其他神經(jīng)發(fā)育障礙的藥物治療基礎(chǔ)。加藤教授總結(jié)道：“我們的研究表明，類似于 vafidemstat 的藥物可能適用于多種類型的精神疾病。”