澄清皮膚病的病因導致發現了一種新的致病基因、一種新的疾病類別以及咨詢和治療的新視角。神戶大學的發現首次證明表觀遺傳沉默(即“關閉”原本完整的基因)是皮膚病的原因。

汗孔角化癥是一種皮膚病，會導致出現環形或圓形、紅色和發癢的病變。在某些個體中，這些斑點遍布全身，在某些個體中僅在一個或很少的幾個點上生長。神戶大學皮膚科醫生 KUBO Akiharu 此前發現，患者需要對已知會導致這種疾病的四個基因之一進行“兩次打擊”。久保解釋說：“我們從父母雙方獲得一組基因，這意味著，對于與這種疾病相關的所有基因，我們都有兩個拷貝。然而，患者的所有細胞中都有一個缺陷副本，這意味著他們從父母之一那里繼承了這一缺陷。但后來他們在出現疾病的皮膚區域的另一個副本中也發生了突變。”這一發現之后，五十多名患者前往慶應義塾大學醫院和神戶大學醫院接受久保的篩查，其中他們發現了八名患者，他們的四種已知致病基因中沒有任何一種存在缺陷，而且他們也患有這種疾病。癥狀略有不同。 “我確信汗孔角化癥的病因尚不清楚，因此我慶應義塾大學的研究生齋藤園子開始尋找它。”

他們現在在《美國人類遺傳學雜志》上報告稱，他們發現了一種名為FDFT1的新基因，該基因受損時會導致汗孔角化癥。但是，雖然那些全身都有病變的患者有一個從父母之一遺傳的缺陷拷貝，并且受影響的細胞中有一個后來的突變(這與已知的其他致病基因類似)，但那些有更多局部病變的患者卻沒有基因突變。這樣一個繼承的損壞副本。 Kubo 說：“這些觀察結果得出這樣的假設：FDFT1中的表觀遺傳變化不是遺傳變化，而是作為第一次攻擊被隱藏的。”表觀遺傳變化不會影響構成基因的 DNA 序列，而是指細胞可以添加到 DNA 上的分子標簽，以指示是否從基因中產生蛋白質，具體取決于標簽。 “這正是我們所發現的。在細胞的早期胚胎發育過程中， FDFT1的表觀遺傳沉默將產生皮膚細胞，這是這種汗孔角化癥的第一個打擊。”

因此，整體情況是，為了發展這種疾病，人們需要該基因的兩個受損副本，即“兩次打擊”。它們要么從父母那里獲得，要么通過在胎兒發育早期的表觀遺傳沉默獲得。這使他們容易患上這種疾病，但其本身并沒有癥狀。在表觀遺傳沉默的情況下，個體是易受影響的細胞和未受影響的細胞的鑲嵌體，這些細胞源自發生沉默的細胞。該基因另一個拷貝的第二個缺陷導致了疾病的發展：與之前已知的致病基因類似，FDFT1產生的蛋白質參與膽固醇的產生，并且該基因的兩個拷貝都缺陷，有毒副作用產物在細胞中積累。

這些結果有許多有趣的含義。首先，了解受影響的基因可以讓醫生制定治療方案。 “我們對三名FDFT1缺陷性汗孔角化癥患者進行了阿托伐他汀(膽固醇生成阻滯劑)和膽固醇軟膏的治療評估。在開始治療后 4-12 周內，所有個體的皮膚發紅、增厚、瘙癢和脫屑現象均有所減輕，并且在繼續使用該藥膏后沒有觀察到復發，”研究人員在論文中寫道。其次，在為患者提供咨詢時，對于那些沒有從父母那里繼承缺陷基因的人來說，令人放心的消息是他們也不會將這種疾病的易感性遺傳給他們的孩子。

第三，“這是第一種由特定基因的早期發育表觀遺傳沉默引起的皮膚病。在所有疾病中，只有林奇綜合征具有完全相似的機制。因此，我們預計表觀遺傳原因不僅隱藏在這些疾病中，也隱藏在其他疾病中，這表明存在一類與基因沉默相關的疾病，”研究人員解釋道。