健康的肝臟會過濾體內(nèi)的所有血液、分解毒素并消化脂肪。肝臟受傷時會產(chǎn)生膠原蛋白來修復受損細胞。然而，當過量脂肪堆積導致慢性炎癥時，肝臟會產(chǎn)生過多的膠原蛋白，這種情況稱為代謝功能障礙相關(guān)脂肪性肝炎 (MASH)。在晚期，MASH 可導致肝硬化、肝癌和肝臟相關(guān)死亡。

肝臟中產(chǎn)生膠原蛋白的細胞被稱為肝星狀細胞 (HSC)。在《細胞代謝》雜志發(fā)表的一篇新論文中，加州大學圣地亞哥分校的科學家研究了這些細胞是如何被激活的。他們發(fā)現(xiàn)細胞核中有一條由三部分組成的信號通路，其功能類似于“警察控制警察”的模式。

在健康的肝臟中，通路中的第一個分子會抑制第二個分子，而第二個分子又會抑制刺激膠原蛋白生成基因的分子。MASH 會縮小第一個分子，從而解除對第二個和第三個分子的抑制，從而刺激膠原蛋白的生成。

在發(fā)現(xiàn)信號通路后，科學家們設(shè)計了一小段 RNA 來證明該通路的行為方式與他們認為的一致。這種 RNA 被稱為反義寡核苷酸 (ASO)，它非常有效，不僅證明了該通路的可行性，而且還能預防肝纖維化(肝臟中膠原蛋白過多)，且不會引起任何副作用?？茖W家們目前正在與多家制藥和生物技術(shù)公司討論將 ASO 用作治療劑的許可事宜。

“該通路中的所有分子都是已知的，但沒有人知道它們是否相互作用或如何相互作用。我們將該通路放在一起，展示了該細胞內(nèi)信號模塊中的每個步驟。這就是研究的科學。臨床信息是這種 ASO，它實際上可以阻止肝纖維化，”加州大學圣地亞哥分校健康科學學院醫(yī)學教授兼綜合研究助理副校長、論文的資深作者 Jerrold Olefsky 說道。

科學家們在類器官中開展了研究。類器官是培養(yǎng)皿中的微小肝臟，由三種肝細胞制成，以脂肪酸、果糖和糖的 MASH 混合物為食。他們發(fā)現(xiàn)，在正常肝臟中，該途徑的第一個組成部分，即稱為 TM7SF3 的核七跨膜蛋白，抑制了一種稱為 hnRNPU 的剪接因子。hnRNPU 阻止剪接?? TEAD1 信使 RNA (mRNA) 中的抑制外顯子，TEAD1 是一種控制產(chǎn)生膠原蛋白的基因的轉(zhuǎn)錄因子。抑制外顯子，即外顯子 5，阻止 TEAD1 啟動產(chǎn)生膠原蛋白的基因。

在以 MASH 為食的類器官中，TM7SF3 減少，不會抑制剪接因子?；钚约艚右蜃蛹艚拥艮D(zhuǎn)錄因子中的抑制外顯子，從而啟動產(chǎn)生膠原蛋白的基因。這稱為替代剪接。

進一步研究后，他們設(shè)計了一種 ASO 來阻止 hnRNPU 剪接外顯子 5。“它具有一個序列，可以將其置于 hnRPU 結(jié)合的外顯子 5 的上游。ASO 阻止剪接??因子與 TEAD mRNA 結(jié)合，因此它最終無法將其剪接。當我們用 ASO 治療 MASH 小鼠時，我們幾乎只得到了失活的 TEAD，”Olefsky 說。TEAD 失活后，不會產(chǎn)生膠原蛋白。也不會產(chǎn)生纖維化。

“這些發(fā)現(xiàn)表明，可變剪接在塑造纖維化肝病進展中起著關(guān)鍵作用，”醫(yī)學助理項目科學家、論文第一作者 Roi Isaac 博士說。

當 ASO 通過靜脈注射時，它們會進入體內(nèi)的每個細胞，而不僅僅是靶細胞?？茖W家們偶然發(fā)現(xiàn)，在肝臟中，這種 hnRNPU 機制僅在星狀細胞中起作用。這使得他們的 ASO 既高效又具有高度特異性——這是良好藥物設(shè)計的典范。

據(jù) Olefsky 稱，美國四分之一的人口患有 MASH。雖然科學家的 ASO 可能是一種有效的治療方法，但要獲得 FDA 批準，需要進行大量的臨床研究，而且可能花費高達 10 億美元。

Olefsky 和他的團隊發(fā)現(xiàn)了一種不太常見的疾病，稱為原發(fā)性硬化性膽管炎 (PSC)。這種疾病相對罕見，通常是致命的，到目前為止還沒有很好的治療方法。當科學家在 PSC 小鼠模型上測試他們的 ASO 時，他們發(fā)現(xiàn)他們的 ASO 幾乎完全阻止了疾病的發(fā)展。“獲得 FDA 對 PSC 的批準比獲得 MASH 的批準更容易，”Olefsky 說，“所以我們目前正在與生物技術(shù)和制藥合作伙伴討論將 ASO 授權(quán)用于 PSC。”