有些家庭稱其為信仰的考驗。其他人則稱其為詛咒。脊髓小腦共濟失調4(SCA4) 是一種罕見的進行性神經系統疾病，但它對患者及其家人的影響可能很嚴重。對于大多數人來說，第一個跡象是行走和平衡困難，隨著時間的推移情況會越來越糟。癥狀通常在四五十歲時開始，但最早可以在十幾歲時開始。目前尚無已知的治療方法。而且，到目前為止，病因尚不清楚。

如今，在經歷了 25 年的不確定性之后，由猶他大學 Spencer Fox Eccles 醫學院學教授兼主任Stefan Pulst 醫學博士和學項目經理K. Pattie Figueroa領導的一項跨國研究最終確定了導致 SCA4 的基因差異，為家庭帶來了答案，并為未來的治療打開了大門。他們的研究結果發表在同行評議期刊《自然遺傳學》上。

解決遺傳謎題

SCA4 的遺傳模式早已明確表明該疾病是遺傳性的，之前的研究已將負責該疾病的基因定位在一條染色體的特定區域。但該區域對研究人員來說極難分析：充滿了看起來像其他染色體部分的重復片段，并且具有不尋常的化學組成，導致大多數基因測試失敗。

為了查明導致 SCA4 的變化，Figueroa 和 Pulst 以及研究團隊的其他成員使用了最近開發的先進測序技術。通過比較來自猶他州幾個家庭的患病和未患病者的 DNA，他們發現在 SCA4 患者中，一個名為ZFHX3的基因片段比應有的長得多，包含一串超長的重復 DNA。

含有超長版ZFHX3的分離人體細胞顯示出患病跡象——它們似乎無法像應有的那樣回收蛋白質，其中一些細胞含有粘在一起的蛋白質團塊。

“這種突變是一種有毒的擴增重復序列，我們認為它實際上會阻礙細胞處理未折疊或錯誤折疊的蛋白質，”這項研究的最后一位作者普爾斯特說。健康細胞需要不斷分解無功能的蛋白質。該小組利用 SCA4 患者的細胞表明，導致 SCA4 的突變會以一種可能毒害神經細胞的方式阻礙細胞蛋白質回收機制的工作。

對未來的希望

有趣的是，另一種共濟失調癥 SCA2 似乎也發生了類似的事情，這種疾病也會干擾蛋白質循環。研究人員目前正在臨床試驗中測試一種針對 SCA2 的潛在療法，這兩種疾病之間的相似性提出了這種療法也可能使 SCA4 患者受益的可能性。

普爾斯特表示，找到導致 SCA4 的基因變化對于開發更好的治療方法至關重要。“真正改善遺傳病患者生活的唯一步驟是找出主要原因。我們現在可以從多個層面攻擊這種突變的影響。”

但盡管治療方法的研發需要很長時間，但僅僅了解疾病的病因對于受 SCA4 影響的家庭來說就非常有價值，這項研究的第一作者菲格羅亞說。受影響家庭的人可以了解他們是否患有致病的基因變化，這可以幫助他們做出諸如計劃生育等人生決定。“他們可以來接受檢測，并得到答案，無論是好是壞，”菲格羅亞說。

研究人員強調，如果沒有 SCA4 患者及其家人的慷慨解囊，他們的發現就不可能實現。他們分享了家庭記錄和生物樣本，使他們能夠比較患病和未患病個體的 DNA。菲格羅亞說：“家庭的不同分支不僅向我們開放了他們的家，還向我們透露了他們的歷史。”家庭記錄足夠完整，研究人員能夠追溯到猶他州這種疾病的起源，追溯到 19 世紀 40 年代搬到鹽湖谷的一對拓荒者夫婦。

菲格羅亞補充說，自從接觸了這么多患有這種疾病的家庭后，研究 SCA4 就成了一項個人任務。“自從 2010 年第一個家庭找到我以來，我就一直在直接研究 SCA4，一旦你去他們家了解他們，他們就不再是 DNA 瓶上的數字了。這些人是你每天都會看到的……你不能走開。這不僅僅是科學。這是某人的生命。”