悉尼大學(xué)和日內(nèi)瓦大學(xué)的研究人員開發(fā)出一種新型抗凝劑，其抗凝作用可“按需”快速停止。該研究成果可能帶來新的外科和術(shù)后藥物，以最大限度地降低嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)。

研究團(tuán)隊(duì)采用一種全新的方法發(fā)現(xiàn)了這種分子。這種抗凝劑將采采蠅(一種吸血昆蟲)的一種短蛋白質(zhì)分子(一種肽)與第二種合成肽結(jié)合在一起。兩種肽之間的鍵可以根據(jù)需要斷裂，從而為抗凝劑成分提供自己的開關(guān)。

這種新藥研發(fā)方法有望徹底改變外科手術(shù)和血栓抑制領(lǐng)域的格局。它還可應(yīng)用于免疫療法等其他領(lǐng)域。

研究結(jié)果今日發(fā)表在《自然生物技術(shù)》雜志上。

除了外科手術(shù)應(yīng)用外，抗凝治療對于治療多種疾病也必不可少，例如心臟病、中風(fēng)和靜脈血栓形成。然而，目前的治療選擇，例如肝素和華法林，存在重大缺點(diǎn)，包括需要定期監(jiān)測血液凝固情況，以及過量用藥時(shí)有嚴(yán)重出血的風(fēng)險(xiǎn)。

約15%因藥物不良反應(yīng)而緊急入院的病例是由于抗凝治療并發(fā)癥引起的，這凸顯了開發(fā)新的、更安全、更有效的治療方案的重要性。

化學(xué)學(xué)院的 Rich Payne 教授是 NHMRC 研究員領(lǐng)導(dǎo)研究員、ARC 肽和蛋白質(zhì)科學(xué)創(chuàng)新卓越中心 ( CIPPS ) 副主任，也是該研究的共同作者。

他說：“令人興奮的是，我們采用了一種全新的藥物研發(fā)方法。我們開發(fā)的抗凝劑采用了所謂的超分子化學(xué)。這使得抑制凝血所需的兩種活性分子能夠自組裝。

“這種結(jié)構(gòu)還意味著我們可以使用一種解毒劑，它可以快速分解連接的分子，從而迅速停止活性組合和抗凝作用。

“這在藥物研發(fā)領(lǐng)域是前所未有的。”

研究負(fù)責(zé)人、日內(nèi)瓦大學(xué)有機(jī)化學(xué)系的 Nicolas Winssinger 教授表示：“這一成果超越了開發(fā)新型抗凝劑及其相關(guān)解毒劑的范疇。所提出的超分子方法非常靈活，可以輕松適應(yīng)其他治療目標(biāo)。它在免疫治療領(lǐng)域尤其有前景。”

外科手術(shù)的革命

這種新型抗凝劑可以為外科手術(shù)提供更可靠、更易于使用的選擇。該領(lǐng)域常用的肝素是從豬腸中提取的不同長度的聚合物的混合物。由于存在嚴(yán)重出血副作用的風(fēng)險(xiǎn)，肝素在臨床上的使用存在問題，并且在手術(shù)期間需要進(jìn)行凝血測試。日內(nèi)瓦和悉尼團(tuán)隊(duì)開發(fā)的新型合成抗凝劑可以幫助解決與肝素相關(guān)的純度和可用性問題。

這項(xiàng)工作的突破之一在于使用肽核酸(PNA)連接兩種分子，從而結(jié)合并阻斷凝血酶的作用，凝血酶是一種產(chǎn)生構(gòu)成我們血凝塊的纖維蛋白的酶。

在這種情況下，采采蠅衍生的肽分子和含有酮苯并噻唑的合成肽作為“超分子”結(jié)合到凝血酶上的兩個(gè)不同位點(diǎn)，通過形狀類似于 DNA 的 PNA 雙螺旋接頭連接。

構(gòu)成雙螺旋的這兩條肽鏈可以通過相對較弱的非共價(jià)鍵結(jié)合在一起，必要時(shí)可以斷開。研究小組已經(jīng)證明，通過引入正確匹配的游離肽鏈，可以分離兩條凝血酶結(jié)合分子。兩條游離肽鏈不再具有抗凝活性。這是該領(lǐng)域的一項(xiàng)重大創(chuàng)新。

采采蠅肽是在悉尼大學(xué)實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的。悉尼大學(xué)還利用人類和小鼠血液樣本以及小鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)來測試這種超分子抗凝劑的功效。

適用于免疫療法

除了抗凝問題之外，這種激活和停用活性成分的超分子概念可能在免疫療法領(lǐng)域，特別是 CAR-T 療法中引起人們濃厚的興趣。

盡管 CAR-T 療法是近年來治療某些癌癥的重大進(jìn)展之一，但其使用與免疫系統(tǒng)風(fēng)暴的重大風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)，這可能是致命的。使用可獲得的解毒劑快速停用治療的能力可能是提高 CART-T 療法安全性和有效性的關(guān)鍵進(jìn)展。