威斯塔研究所助理教授Filippo Veglia 博士及其團隊發現了膠質母細胞瘤(一種嚴重且通常致命的腦癌)抑制免疫系統的關鍵機制，從而使腫瘤能夠不受人體防御的阻礙而生長。該實驗室的發現發表在《免疫》雜志上的論文“葡萄糖驅動的組蛋白乳酸化促進膠質母細胞瘤中單核細胞衍生巨噬細胞的免疫抑制活性”中。

“我們的研究表明，如果充分了解癌癥自我保護的細胞機制，就可以非常有效地用于對抗這種疾病，” Veglia 博士說。“我期待未來對膠質母細胞瘤中代謝驅動的免疫抑制機制的研究，我希望我們能繼續學習如何最好地理解和對抗這種癌癥。”

到目前為止，人們對單核細胞衍生的巨噬細胞和小膠質細胞如何在膠質母細胞瘤中創造免疫抑制性腫瘤微環境的了解甚少。Veglia 實驗室研究了膠質母細胞瘤免疫抑制的細胞“方式”，并發現隨著膠質母細胞瘤的發展，單核細胞衍生的巨噬細胞數量超過小膠質細胞——這表明單核細胞衍生的巨噬細胞最終成為腫瘤微環境中的大多數，有利于癌癥逃避免疫反應的目標。事實上，在臨床前模型和患者中，單核細胞衍生的巨噬細胞，而不是小膠質細胞，阻斷了 T 細胞(破壞腫瘤細胞的免疫細胞)的活性。研究小組在評估膠質母細胞瘤臨床前模型時證實了這一發現，該模型中人為減少了單核細胞衍生的巨噬細胞的數量。正如研究小組所預料的那樣，腫瘤微環境中惡性巨噬細胞較少的模型相對于標準膠質母細胞瘤模型顯示出更好的結果。

膠質母細胞瘤占所有腦部惡性腫瘤的一半多一點，被診斷患有這種癌癥的患者預后相當差：只有 25% 的膠質母細胞瘤患者能存活超過一年。膠質母細胞瘤本身就很危險，因為它位于腦部，并且具有免疫抑制性腫瘤微環境，這使得膠質母細胞瘤對有希望的免疫療法具有抗藥性。通過編程某些免疫細胞(如巨噬細胞，如單核細胞衍生的巨噬細胞和小膠質細胞)來為腫瘤服務(而不是對抗腫瘤)，膠質母細胞瘤為自己營造了一種腫瘤微環境，使癌癥能夠迅速生長，同時逃避抗癌免疫反應。

在確認了單核細胞衍生巨噬細胞的作用后，Veglia 實驗室試圖了解癌癥相關免疫細胞是如何對抗免疫系統的。他們對相關巨噬細胞進行了測序，以查看這些細胞是否有任何異常的基因表達模式，從而可以指出哪些基因可能在免疫抑制中發揮作用，他們還研究了巨噬細胞的代謝模式，以查看巨噬細胞的非標準基因表達是否與代謝有關。

該團隊的雙重基因表達和代謝分析使他們發現了葡萄糖代謝。通過一系列測試，Veglia 實驗室能夠確定單核細胞衍生的巨噬細胞具有增強的葡萄糖代謝并表達GLUT1(葡萄糖的主要轉運體，一種關鍵的代謝化合物)，通過釋放白細胞介素 10 (IL-10) 來阻斷 T 細胞的功能。該團隊證明，膠質母細胞瘤擾亂了這些巨噬細胞的葡萄糖代謝，從而誘導了它們的免疫抑制活性。

研究小組發現，巨噬細胞葡萄糖代謝驅動的免疫抑制效力的關鍵在于一個稱為“組蛋白乳酸化”的過程。組蛋白是基因組中的結構蛋白，在哪些基因(如IL-10)在哪些環境中表達方面起著關鍵作用。作為快速葡萄糖代謝細胞，單核細胞衍生的巨噬細胞會產生乳酸，這是葡萄糖代謝的副產物。組蛋白可以“乳酸化”(即乳酸被整合到組蛋白中)，這樣組蛋白的組織進一步促進IL-10的表達——單核細胞衍生的巨噬細胞可以有效產生 IL-10，幫助癌細胞生長。

但是，如何才能阻止單核細胞衍生的巨噬細胞的葡萄糖驅動免疫抑制活性呢?Veglia 博士和他的研究團隊找到了一個可能的解決方案：PERK，他們已確定該酶可調節巨噬細胞中的葡萄糖代謝和GLUT1表達。在膠質母細胞瘤的臨床前模型中，靶向 PERK 可損害組蛋白乳酸化和巨噬細胞的免疫抑制活性，并且與免疫療法相結合可阻止膠質母細胞瘤進展并誘導持久免疫力，從而保護大腦免受腫瘤復發 - 這表明靶向 PERK-組蛋白乳酸化軸可能是對抗這種致命腦癌的可行策略。