CHARGE 綜合征于 2004 年首次被證實與 CHD7 基因突變有關，是一種罕見的遺傳性疾病，每 8,500 至 15,000 個新生兒中約有 1 個患有該病。根據國立衛生研究院 (NIH) 的數據，CHARGE 綜合征是眼缺損 ( C )、心臟病 ( H )、后鼻孔閉鎖 ( A )、生長遲緩和智力發育遲緩 ( R )、生殖器異常 ( G ) 以及耳畸形和聽力喪失 ( E ) 的縮寫。診斷通常很困難，因為這種疾病在個體中表現不同。

《臨床病例報告》最近發表的一項研究探討了通過產前超聲觀察胎兒耳朵異常來檢測 CHARGE 綜合征。這項研究由石家莊市第四醫院的 Yu Liang 和華大基因的專家科學家何思杰牽頭，強調了早期基因篩查和產前診斷的關鍵作用。

案例背景及研究方法

一名懷有二胎但之前沒有活產的孕婦到石家莊市第四醫院進行產前檢查。在懷孕第 22、28、33 和 35 周進行了超聲掃描。在懷孕 22 周時首次發現耳朵形狀異常，這促使她懷疑患有 CHARGE 綜合征。然而，孕婦在接受遺傳咨詢后拒絕進行侵入性產前檢測。孩子出生后，包括體檢和全外顯子組測序在內的綜合評估證實了診斷。

主要發現

1.診斷難度大： CHD7 突變未收錄于公共基因組聚合數據庫中，CADD 和 Mutation Taster 等知名基因分析工具已預測該突變可能有害。如果不進行基因檢測，很難在懷孕期間甚至出生后確定病情。在本案中，父母拒絕進一步進行侵入性產前檢測。由于缺乏其他重要支持證據，僅通過超聲波很難確診 CHARGE 綜合征。

2.表現型多樣：表現型高度多樣化，且表現型嚴重程度與 CHD7 蛋白特定域突變之間無明顯相關性。盡管給予一個月營養支持，病情仍持續惡化。最終，父母拒絕任何治愈性治療，僅允許支持性治療。

3.大部分為新生，有時為遺傳：為了確認疑似遺傳性疾病，對新生兒和父母進行了三重全外顯子組測序 (Trio-WES)。測試顯示新生兒的 CHD7 基因 (ENST00000524602 c.406C > T，外顯子 2 中的 p.Q136X) 存在無義突變 chr8-61,654,397-CT (GRCh37/hg19)，而父母沒有這種突變。這種特殊突變可能會導致蛋白質形成的早期中斷，可能導致美國醫學遺傳學和基因組學學院 (ACMG) 突變解釋指南中概述的嚴重功能障礙。

早期診斷的重要性

CHARGE 綜合征是一種死亡率很高的先天性異常，它強調了早期產前診斷對有效治療的重要性。研究人員建議在懷孕第 20 至 24 周之間進行超聲檢查，以檢測胎兒耳朵異常。如果發現耳朵形狀、大小或位置有任何異常，應進行與罕見疾病相關的 CHD7 基因的專門基因檢測以確認診斷。這種方法為及時干預提供了一個窗口，并增強了我們對罕見遺傳病的了解，從而改進了未來的診斷方案。

華大基因專家科學家何思杰進一步建議：“對于孕期超聲檢查發現異常的情況，建議孕婦接受遺傳咨詢、產前診斷和基因檢測以確診，這樣可以有效控制出生缺陷。”

華大基因 XOME cWES 簡介

cWES旨在與臨床表現和其他疾病進展標志物結合使用，用于治療患有罕見遺傳疾病尤其是異質性表型的患者。cWES 對 22,000 個基因中的 180,000 多個外顯子進行了測序，涵蓋了 4,000 多種單基因疾病。