改造蛋白質(zhì)以使其具有所需特性一直是現(xiàn)代生物技術(shù)的圣杯。例如，食品行業(yè)可以從改造酶中受益，這種酶與天然酶相比，能夠在較高溫度下增強生化反應(yīng)。這可以節(jié)省寶貴的資源，例如勞動力、金錢和時間。然而，獲得具有所需特性的功能性蛋白質(zhì)的過程面臨著重大挑戰(zhàn)。

當前的蛋白質(zhì)工程方法(例如定向進化)在很大程度上依賴于機會來縮小目標蛋白質(zhì)的理想變體范圍。定向進化使用重復(fù)引入蛋白質(zhì)序列改變(稱為突變)(迭代誘變)，然后快速篩選大量變體蛋白質(zhì)(高通量篩選)。毫不奇怪，這種方法勞動密集且效率低下。

為了克服這些限制，由中國科學(xué)院天津工業(yè)生物技術(shù)研究所和國家合成生物學(xué)技術(shù)創(chuàng)新中心的蔣惠峰博士領(lǐng)導(dǎo)的中國研究人員小組開發(fā)了一種基于人工智能的蛋白質(zhì)工程策略，稱為“DeepEvo”。蔣博士進一步解釋說：“DeepEvo采用深度進化策略，結(jié)合了深度學(xué)習(xí)(一種模擬活體大腦運作方式的過程)和進化生物學(xué)的原理。 ”該研究于 2024 年 3 月 20 日在BioDesign Research上在線發(fā)表。

研究人員利用 DeepEvo 改造了一種名為甘油醛-3-磷酸脫氫酶 (G3PDH) 的酶，使其具有耐高溫性。G3PDH 在活細胞糖酵解過程中分解葡萄糖以產(chǎn)生能量。當團隊通過實驗驗證 DeepEvo 結(jié)果時，他們?nèi)〉昧顺^ 26% 的成功率，這令人欣喜。

在本研究中，DeepEvo 使用的數(shù)據(jù)涉及具有不同最佳生長溫度 (OGT) 的生物的序列和具有所需功能的自然序列。開發(fā)的 DeepEvo 策略包括一個選擇器 (Thermo-selector) 和一個變體生成器 (Variant-generator)，以產(chǎn)生包含所需特性的功能性蛋白質(zhì)序列。雖然選擇器充當選擇壓力來豐富所需的蛋白質(zhì)序列，但變體生成器會產(chǎn)生這些序列 - 在本例中是具有高溫耐受性的 G3PDH 變體。標有 OGT 的序列訓(xùn)練了 Thermo-selector，而具有所需功能的序列訓(xùn)練了 Variant-generator。Thermo-selector 過濾序列，指導(dǎo) Variant-generator。

值得注意的是，蛋白質(zhì)語言模型(一種深度學(xué)習(xí)模型)構(gòu)成了本研究中使用的 Thermo-selector 的基礎(chǔ)。此類模型在大量現(xiàn)實世界蛋白質(zhì)序列數(shù)據(jù)上進行訓(xùn)練，以學(xué)習(xí)這些序列中固有的模式和特征。這種開發(fā)的選擇器使用學(xué)習(xí)到的蛋白質(zhì)序列表示來指導(dǎo)具有所需特征的序列的生成和選擇。

此外，研究人員通過涉及生成器和選擇器的迭代過程在蛋白質(zhì)序列中積累了耐高溫特性。對預(yù)測為耐高溫的序列進行迭代細化，形成了一個序列生成循環(huán)。蔣博士進一步解釋說：“ DeepEvo 所涉及的迭代過程模仿了自然選擇的過程，其中功能性序列在連續(xù)的幾代中受到青睞和積累，最終導(dǎo)致具有所需特性的蛋白質(zhì)變體的開發(fā)。 ”

隨后，研究人員通過濕實驗室實驗驗證了預(yù)測的耐高溫蛋白質(zhì)序列是否保留了功能基序。從生成的 30 個序列中，他們獲得了 8 個變體，從而凸顯了 DeepEvo 在耐高溫蛋白質(zhì)工程方面的高效性。

展望未來，DeepEvo 可以幫助選擇各種感興趣的特性，而不僅僅是耐高溫性。在這方面，江博士評論道：“我們可以應(yīng)用 DeepEvo 方法來設(shè)計其他蛋白質(zhì)特性，例如耐酸堿性、催化活性和抗原親和力，從而促進生成具有多種所需特性的新蛋白質(zhì)。”

因此，DeepEvo 為高效的蛋白質(zhì)工程鋪平了道路，這一切都歸功于江博士及其研究小組的努力。輕松高效地生產(chǎn)針對所需特性的定制蛋白質(zhì)可能很快就會成為現(xiàn)實。