骨關(guān)節(jié)炎(OA) 是全球最常見的慢性退行性關(guān)節(jié)病。軟骨和軟骨下骨之間的動(dòng)態(tài)相互作用對于保持關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)和功能完整性至關(guān)重要。除了軟骨退化之外，軟骨下骨內(nèi)的病理改變也顯著促進(jìn)了 OA 進(jìn)展。因此，迫切需要開發(fā)不僅針對軟骨而且針對軟骨下骨的新策略，以有效治療 OA。

近期，北京大學(xué)第三醫(yī)院運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)科胡小青教授、敖英芳教授、程進(jìn)教授和北京大學(xué)第三醫(yī)院醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究院毛鳳彪教授團(tuán)隊(duì)，系統(tǒng)地研究了壞死凋亡的關(guān)鍵分子——受體相互作用蛋白激酶3(RIP3)在OA關(guān)節(jié)中的具體作用。研究發(fā)現(xiàn)，在OA軟骨和軟骨下骨中，RIP3表達(dá)上調(diào)。RIP3不僅誘導(dǎo)軟骨細(xì)胞壞死和合成-分解代謝障礙，還能介導(dǎo)成骨細(xì)胞壞死并抑制關(guān)鍵成骨因子的表達(dá)。另一方面，RIP3的缺失顯著減弱了RANKL誘導(dǎo)的骨髓巨噬細(xì)胞破骨細(xì)胞形成過程。

金程等進(jìn)一步證實(shí)，關(guān)節(jié)腔內(nèi)RIP3的過度表達(dá)足以引發(fā)典型的OA相關(guān)骨軟骨病理。RIP3的缺失可有效緩解OA進(jìn)展過程中創(chuàng)傷和自然衰老引起的疼痛癥狀、軟骨退化和滑膜炎癥。此外，它還顯著阻止了軟骨下骨的結(jié)構(gòu)惡化，恢復(fù)了成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞之間的平衡。這強(qiáng)調(diào)了RIP3在OA軟骨和軟骨下骨病理生理學(xué)中的關(guān)鍵作用，從而為早期OA治療的開發(fā)提供了一個(gè)新的一石二鳥的目標(biāo)。

此外，基于RIP3在軟骨細(xì)胞中誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄改變，在Connectivity Map數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行了全面的篩選，以識別能夠逆轉(zhuǎn)RIP3下游效應(yīng)的小分子藥物，并確定降脂藥氯貝特是阻斷RIP3誘導(dǎo)的軟骨細(xì)胞壞死性凋亡和減弱IL-1β介導(dǎo)的軟骨細(xì)胞分解代謝增強(qiáng)的有效調(diào)節(jié)劑。因此，氯貝特有潛力被重新用作治療OA的新型治療劑。

這項(xiàng)研究證實(shí)了 RIP3 作為關(guān)節(jié)代謝穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑的重要性。開發(fā)針對 OA 軟骨和軟骨下骨中 RIP3 的新型治療干預(yù)措施可能有效實(shí)現(xiàn)抑制骨軟骨退化和緩解疾病早期疼痛癥狀的目標(biāo)。隨后在大型動(dòng)物模型和人類受試者中驗(yàn)證針對骨軟骨單元的 RIP3 干預(yù)措施的治療效果將增強(qiáng)我們對 RIP3 在 OA 中的機(jī)制作用的理解，并為患者群體帶來新的希望。