俄勒岡州立大學的研究人員發現了一種化合物，可以將一種已知可以保護癌細胞的蛋白質轉化為腫瘤殺手。

科學家表示，他們經過數年的研究成果為乳腺癌和其他惡性腫瘤的治療打開了大門，這些惡性腫瘤的細胞依賴 Bcl-2 蛋白來逃避治療并產生耐藥性。

“癌癥研究的終極目標是找到一個在癌細胞生長中發揮重要、關鍵作用的分子靶點，而且可以不引起副作用，也就是不影響正常細胞，”農業科學學院環境與分子毒理學教授 Siva Kolluri 說道。“多種途徑控制正常細胞的正常狀態，而癌細胞會劫持其中一種途徑來控制增殖和/或死亡率。”

Kolluri 表示，許多類型的細胞都通過一種名為凋亡的程序性細胞死亡過程進行再循環。然而，癌細胞會中和通常殺死細胞的途徑，導致這些細胞生長失控，在許多情況下會轉移或擴散到身體的其他部位。

Kolluri 表示，Bcl-2 是一種抗凋亡蛋白，在某些癌細胞中產生的水平較高，已被許多藥物研究人員作為靶標。抑制 Bcl-2 已成功治療某些血癌，但對乳腺癌等實體癌無效。

“癌細胞非常聰明，它們總能找到生存的方法，”Kolluri 說。“許多療法確實能暫時起作用。但這就像讓汽車停下來，然后又能再次移動。在這里，我們完全把車輪從汽車上拆下來。我們使用了相同的 Bcl-2 通路，但從根本上來說，我們有了新發現：改變這種蛋白質的功能，使其開始殺死癌細胞。”

該研究由 Kolluri 和卡爾森獸醫學院解剖病理學教授 Christiane Löhr 領導，研究細胞培養和小鼠模型中的三陰性乳腺癌。

三陰性乳腺癌是乳腺癌中最具侵襲性的類型之一，因為其細胞缺乏其他乳腺癌中發現的三種特定受體而得名。科學家指出，三陰性乳腺癌約占所有乳腺癌診斷的 20%，其中包括 15% 的預后最差的乳腺癌。

Kolluri 和 Löhr 在最近發表的兩項研究中發表了他們的研究成果。

第一 篇發表在《癌癥研究通訊》上，描述了他們如何發現并測試一種可以改變 Bcl-2 分子形狀的新化合物。這種變化暴露了他們所謂的 Bcl-2“殺手構象”，這會導致細胞死亡。

第二篇 發表在《ACS 藥理學和轉化科學》上的文章表明，另一種化合物可誘導培養乳腺癌細胞死亡，并抑制小鼠模型中的乳腺癌肺轉移。肺部是乳腺癌擴散的主要部位。

“這很有希望，因為許多轉移性癌癥的 Bcl-2 水平都很高，”Löhr 說。“Bcl-2 表達增加在對療法產生耐藥性的癌癥中也很常見。改變 Bcl-2 的構象并利用該途徑殺死細胞是一種與以前嘗試過的方法截然不同的方法。改變活細胞中蛋白質的功能非常了不起，而且有可能攻擊其他療法無法治愈的癌癥，同時保持正常細胞完好無損。”

科學家們指出，他們的研究結果是經過多年非常詳細的機械研究得出的。

“我們研究了一種通常調節細胞核基因的蛋白質，發現這種蛋白質也能殺死細胞，而且它會從細胞核遷移到線粒體，”Kolluri 說。“這種遷移導致細胞死亡——它是如何進入線粒體的，又是如何殺死細胞的?這種核蛋白與 Bcl-2 相互作用——這就是 Bcl-2 變成殺手的方式。”

“像這樣的突破需要很多年才能實現，”洛爾補充道。“我們已經證明了所有需要的部分，并展示了概念證明。而且這在人類之外也有潛力，例如狗的淋巴瘤病例。從實驗室到獸醫應用比人類應用更容易。”

參與這項研究的其他俄勒岡州立大學科學家包括 Prasad Kopparapu、Martin Pearce 和 Shanthakumar Tyavanagimatt。印第安納大學醫學院的 Harikrishna Nakshatri 也參與了這項研究。

美國農業部國家食品和農業研究所、美國陸軍醫學研究與物資司令部、美國國立衛生研究院國家癌癥研究所支持了這項工作。

Kolluri 表示：“接下來的步驟包括尋找合作伙伴推動這項研究的轉化、在其他臨床前模型中進行測試以及最終將這些化合物推進到人體試驗。”