生物分子凝聚物是細胞內凝聚蛋白質和核酸的無膜樞紐，研究人員意識到它們與越來越多的細胞過程和疾病有關。對生物分子凝聚物形成的研究揭示了其層層復雜性，包括它們表現得像粘彈性材料的能力。然而，這種類似油灰特性的分子基礎尚不清楚。通過多機構合作，圣猶達兒童研究醫院的科學家研究了凝聚物內的相互作用網絡，以更好地定義與其獨特材料特性相關的規則。研究結果發表在《 自然物理學》雜志上， 量化了與這些相互作用相關的時間尺度，解釋了為何凝聚物表現得像分子油灰，以及它們如何“老化”成更類似于橡膠球的粘彈性固體。

“凝聚物通常被描述為液體狀，但其材料特性實際上可能有很大差異，” 結構生物學系共同通訊作者Tanja Mittag博士 解釋說。“這取決于其中蛋白質的序列和所形成相互作用的壽命。”

相互作用的時間尺度定義了凝聚態的性質

我們與世界互動的速度影響著世界的反應。把油灰握在手中，它最終會從你的指尖流出。把它扔到墻上，它會反彈回來。控制這種粘彈性行為的規則是油灰內部相互作用的固有規則，油灰的形成和破裂發生在組成分子編碼的時間尺度上。這意味著如果我們以不同的速率與材料互動，材料的行為就會有所不同。

生物分子凝聚物充當反應中心，在細胞中空間組織生物分子。它們在整個細胞功能中明顯豐富，并與疾病(尤其是肌萎縮側索硬化癥 (ALS) 和額顳葉癡呆等神經退行性疾病)有關，這帶來了一些需要解答的基本問題。雖然它們因其液體般的行為(例如其流動、交換物質和根據需要溶解的能力)而受到關注，但它們轉變為更像固體的結構的能力促使科學家研究這些基本材料特性。

米塔格通過 圣猶達 RNP 顆粒生物學和生物物理學研究合作組織，領導了一項研究，旨在了解這些材料特性是如何由形成凝聚體的蛋白質的氨基酸序列決定的。當前的努力建立在多年對生物分子凝聚體的“分子語法”研究的基礎上，這些規則決定了分子在相分離過程中如何自我組織。

貼紙和墊片在粘彈性十字路口至關重要

米塔格及其同事此前在《科學》雜志 上發表的論文中 建立了一個“粘合劑和間隔物” 模型，用于預測蛋白質如何相分離。米塔格說：“我們稱之為‘粘合劑’的氨基酸會進行成對的相互作用，形成網絡流體。現在我們知道，這些正在形成的成對接觸——它們的穩定性和壽命——決定了凝聚體的粘彈性。”

粘性物質(與其他粘性物質形成接觸的氨基酸)和間隔物(形成圖案和排列粘性物質以及與水相互作用所必需的氨基酸)的排列可以預測蛋白質的相分離行為。現在，研究人員發現，凝聚物是表現為彈性材料還是粘性材料取決于這些粘性物質之間的相互作用的強度。

米塔格說：“如果我們產生更強的相互作用，我們就可以推動它們的行為更傾向于彈性特性。我們現在了解了這是如何在蛋白質序列中編碼的。”

生物分子凝聚物老化成粘彈性固體

該團隊進一步探究了凝聚物如何老化，隨著時間的推移其材料特性如何改變。該領域的先前研究重點是老化凝聚物中的蛋白質如何排列成纖維狀，重復高度有序的蛋白質模式。纖維狀形成與神經退行性疾病有關，例如 ALS 和額顳葉癡呆癥，但正如研究人員發現的那樣，它只是衰老途徑中的一條途徑。

研究人員還發現了冷凝物老化的另一種途徑。“我們發現，如果我們將間隔氨基酸換成更喜歡與水相互作用的氨基酸，我們可以讓冷凝物老化成固態，但它不是結晶的。它不是原纖維。相反，它是一種粘彈性固體，”共同第一作者、圣猶達結構生物學系博士韋德·博切茲 (Wade Borcherds) 說。“這就像油灰變成橡皮球。它們都可以彈跳，但一個是固體，一個不是。”

“凝聚態研究有助于我們了解細胞中一直存在但尚未被理解的許多生物學現象。這項研究將這種生物學置于定量的物理基礎上，而不是從現象學的角度來處理它，”米塔格解釋道。“現在我們知道了這些材料特性和轉變是如何在蛋白質序列中編碼的，以及它實際上是一種粘彈性固體。我認為這是重大突破。”