賓夕法尼亞州立大學研究人員領導的一項新研究表明，一類調節細胞修復和增強細胞生長信號系統的蛋白質可能成為治療阿爾茨海默氏癥和其他神經退行性疾病的新靶點。他們發現，破壞這些蛋白質的必要糖修飾可促進細胞修復并逆轉神經退行性疾病中發生的細胞異常。

該項研究于今日(7 月 2 日)發表在《iScience》雜志上，研究人員擁有與此項工作相關的專利。

“迄今為止，治療阿爾茨海默病的策略主要集中在疾病晚期的病理變化上，”賓夕法尼亞州立大學埃伯利科學學院生物化學和分子生物學教授、研究小組負責人斯科特·塞勒克說。“盡管最近 [美國食品和藥物管理局] 批準的藥物已顯示出通過針對淀粉樣蛋白積聚等變化之一來適度減緩疾病的能力，但影響最早細胞缺陷的藥物可能提供阻止或逆轉疾病過程的重要工具。我們感興趣的是了解不僅在阿爾茨海默病中發現的最早細胞變化，而且在其他神經退行性疾病中也存在這種變化，包括帕金森病和肌萎縮側索硬化癥 (ALS)。”

據阿爾茨海默病協會估計，大約有 690 萬 65 歲以上的美國人患有阿爾茨海默病。盡管阿爾茨海默病影響廣泛，但目前尚無統一的生物學病因或機制。塞勒克說，一種稱為硫酸肝素修飾蛋白的細胞信號分子與阿爾茨海默病的發展有關，但它們的具體作用仍不清楚。在這項研究中，研究小組首先對表達阿爾茨海默病特征的人類細胞系和小鼠腦細胞進行了一系列分析，結果表明這些蛋白質調節已知在幾種神經退行性疾病中受到影響的細胞過程。

硫酸肝素修飾的蛋白質存在于動物細胞表面和細胞間基質中。這類蛋白質因含有許多硫酸基團的糖聚合物而得名，稱為硫酸肝素。硫酸肝素鏈附著在特定蛋白質上，這種修飾使這些蛋白質能夠組裝信號復合物，影響細胞生長并影響細胞與環境的相互作用。這些信號通路還調節自噬，這是一種細胞修復過程，可清除細胞中受損或功能失調的成分。

Selleck 表示：“在幾種神經退行性疾病的早期階段，自噬受到損害，這意味著細胞的修復能力降低。在這項研究中，我們確定硫酸肝素修飾的蛋白質會抑制自噬依賴性細胞修復。此外，我們還表明，通過破壞這些蛋白質的糖修飾的結構和功能，自噬水平會提高，因此細胞可以處理損傷。”

研究人員發現，在人類和小鼠細胞中，降低硫酸肝素修飾蛋白的功能也能挽救神經退行性疾病早期出現的其他病理，改善負責細胞能量產生的線粒體的功能，減少細胞內脂質或脂肪化合物的積聚。

研究人員隨后評估了硫酸肝素修飾蛋白在阿爾茨海默病動物模型(一種早老素蛋白缺陷的果蠅)中的作用。早老素突變會導致人類和果蠅的早發疾病;早老素缺陷會導致細胞死亡和腦退化。在早老素缺陷的果蠅中，降低硫酸肝素鏈的功能可抑制神經元死亡并糾正其他細胞缺陷。研究人員表示，這些結果與最近的人類遺傳學研究直接相關。

“早老素基因 PSEN1 發生突變的人會在 40 多歲時患上阿爾茨海默病。但如果他們還繼承了一種名為 APOE 的特定蛋白質的罕見基因變化，這種疾病就會被推遲，有時會推遲幾十年，”Selleck 說，他解釋說 APOE 在脂質運輸中起著重要作用并與硫酸肝素結合。“APOE 的這種變化——最近成為新聞——大大降低了 APOE 與硫酸肝素的結合。我們的工作建立在這些發現的基礎上并加以擴展，直接表明硫酸肝素與涉及 PSEN1 和 APOE 的阿爾茨海默病病理有關。針對制造硫酸肝素的酶可以提供一種阻止人類神經退行性疾病的方法。”

總的來說，這些結果表明，破壞硫酸肝素的結構可以改變、阻斷或逆轉阿爾茨海默病模型中的早期細胞問題。

塞勒克說：“我們拯救了動物，避免了神經元細胞損失、線粒體缺陷和挽救行為缺陷，這些缺陷是神經系統功能的衡量標準。”“這些發現為未來的治療提供了一個有希望的目標，可以挽救許多神經退行性疾病中出現的最早異常。”

研究人員還探究了當人類細胞失去制造硫酸肝素鏈的能力時，基因表達如何變化。他們發現，已知與晚發性阿爾茨海默病有關的約 70 個基因中，超過 50% 的基因表達水平受到調節，其中包括 APOE，這表明硫酸肝素修飾蛋白與更常見和晚發性阿爾茨海默病之間存在聯系。

Selleck 表示：“我們迫切需要關注疾病進展初期發生的細胞變化，并開發阻止或逆轉這些變化的治療方法。我們證明，自噬減少、線粒體缺陷和脂質積聚(神經退行性疾病中所有常見的變化)可以通過改變一類蛋白質(即硫酸肝素修飾的蛋白質)來阻止。我們認為這些分子是藥物開發的有希望的目標。”

研究人員懷疑，破壞這種促進細胞修復系統的途徑可能對發生自噬缺陷的多種其他疾病很重要。

塞勒克說：“操縱這一途徑的應用可能廣泛應用于多種人類疾病。”