一種心臟上腔不規則跳動，可增加心力衰竭、中風和亡的風險。發育中的胎兒的許多基因突變都可能導致成人心房顫動，包括縮短心肌細胞中大量蛋白質肌聯蛋白的突變。

現在，在一項針對斑馬魚和人類心肌細胞的研究中，研究人員表明，肌聯蛋白 A 帶的微小缺失(完整的肌聯蛋白超過 27,000 至 35,000 個氨基酸中僅僅丟失 9 個氨基酸)會導致胚胎心臟發育缺陷，從而導致成人心律失常。

阿拉巴馬大學伯明翰分校 Marnix E. Heersink 醫學院和諾伊大學芝加哥分校的研究人員發現，導致發育異常的肌聯蛋白內部微小缺失引起了心肌細胞中意想不到的離子通道重塑，產生了一種稱為 / ks (發音為“eye ks”)的鉀離子電流增加。

令人驚訝的是，研究人員發現，用藥物阻斷改變的/ ks電流可以改善九種氨基酸缺失的斑馬魚胚胎的心房收縮力，同樣也可以改善九種氨基酸缺失的人類細胞的收縮力并防止心房顫動。

“這項研究對兒科和成人患者都具有潛在的臨床意義，”UAB細胞、發育和整合生物學系副教授Ankur Saxena 博士說。“由于肌聯蛋白是肌節結構和離子通道之間的機電橋梁，開發針對離子通道重塑的藥物治療可能會恢復和維持竇性心律并改善收縮力，并改善患者的長期預后。”

Saxena 和諾伊大學芝加哥分校的醫學博士 Dawood Darbar 是這項研究的通訊作者，研究結果發表在iScience雜志上。

在研究九個氨基酸缺失對斑馬魚胚胎和成年斑馬魚以及人類誘導性多能干細胞衍生的心房心肌細胞的影響時，UAB 和諾伊大學芝加哥分校的研究人員發現，九個氨基酸缺失純合的斑馬魚胚胎的心室功能暫時降低，尺寸變小，收縮減少，血液循環變慢;然而，心室在幾天內恢復。相反，胚胎和成年突變斑馬魚的心房持續擴大，成年突變斑馬魚的心房顫動。在成年斑馬魚心房和人類心房心肌細胞中，突變的肌聯蛋白都導致肌節紊亂和收縮減少。

研究人員接下來探索了暫時性心室和持續性心房胚胎缺陷如何在機制上導致成人心房顫動。先前的研究表明，激素心房利鈉肽 (ANP) 會通過增加的/ ks (稱為慢延遲整流鉀電流) 來應對心室功能障礙。與此一致，該研究的共同第一作者、UAB 細胞、發育和整合生物學系博士后研究員 Xinghang Jiang 和諾伊大學芝加哥分校的 Olivia T. Ly 及其同事發現，在突變斑馬魚心房和人類心肌細胞中都存在異常的 ANP 表達和形成鉀通道的蛋白質表達的變化。此外，敲低 ANP 可改善心房收縮，電壓鉗實驗顯示鉀通道重塑，峰值/ ks密度顯著增加。

研究人員在研究報告中寫道：“闡明發育缺陷導致成人房顫風險增加的分子機制一直具有挑戰性，已知的例子很少。”“在這里，為了探索發育缺陷與房顫發病機制之間的關系，我們刪除了肌聯蛋白 A 帶中的九個氨基酸，并確定了這種巨型蛋白質在介導離子通道依賴性重塑和心房收縮力受損方面發揮的意外作用。值得注意的是，早期心臟功能障礙和恢復會導致異常的 ANP 表達和離子通道重塑，這可能意味著細微的結構突變如何導致導致成年房顫的亞臨床異常。”

這項研究的共同作者是 Jiang、Ly、Saxena 和 Darbar，論文“發育過程中暫時性肌聯蛋白依賴性心室缺陷導致成人心房心律失常和收縮力受損”，此外還有 Hanna Chen、Ziwei Zhang、Beatriz A. Ibarra、Mahmud A. Pavel、Grace E. Brown、Arvind Sridhar、David Tofovic、Abigail Swick、Richard Marszalek、Fritz Navales、Salman R. Khetani、Jalees Rehman 和 Yu Gao(諾伊大學芝加哥分校);Carlos G. Vanoye 和 Alfred L. George Jr.(諾伊州芝加哥市西北大學)。

資助來自美國國立衛生研究院撥款 HL138737、HL150586、HL148444、GM133416 和 HL139439;以及阿拉巴馬大學伯明翰分校赫爾辛克醫學院。在阿拉巴馬大學伯明翰分校，細胞、發育和整合生物學是赫爾辛克醫學院一個發展迅速的基礎科學系。

去年秋天，薩克塞納從諾伊大學芝加哥分校轉學到阿拉巴馬大學伯明翰分校。