加文醫學研究所的研究人員發現，內分泌抵抗(乳腺癌死亡的主要原因)可以通過稱為 DNA 甲基化的表觀遺傳變化來支撐。該團隊成功逆轉了這種甲基化，以減少源自患者的動物模型中的癌癥生長。

研究人員使用低劑量的表觀遺傳治療藥物地西他濱(目前用于治療某些血癌)，顯著抑制了小鼠內分泌耐藥乳腺腫瘤的生長，并將生存時間延長了 90%。這一發現將在未來的一期臨床試驗中進行測試，對于每年僅在澳大利亞就有 4,000 多名被診斷患有內分泌抵抗性乳腺癌的人來說，這可能是一個潛在的游戲規則改變者。

“這項研究發現了一種治療內分泌抵抗性乳腺癌的全新方法。在我們的研究中，我們不僅查明了一種新的分子機制來解釋內分泌抵抗如何發展，而且還確定了目前臨床上使用的一種治療方法，可以精確地針對這種機制。”癌癥表觀遺傳學實驗室負責人 Susan Clark 教授說Garvan 博士，該論文的高級作者發表在《自然結構與分子生物學》上。

表觀遺傳變化導致乳腺癌治療耐藥

據估計，所有診斷出的乳腺癌中有 70% 呈雌激素受體陽性 (ER+)，這意味著它們的生長是由雌激素激活的，雌激素是一種在女性性健康和生殖健康中發揮關鍵作用的激素。雖然抑制體內雌激素的內分泌治療可以減緩或阻止這些腫瘤的生長，但超過 30% 的患者會產生耐藥性，他們的腫瘤不再需要雌激素生長。

在2020 年的一項研究中，Garvan 團隊研究了內分泌抗性癌癥的表觀基因組(組織和調節 DNA 活性的指令層)，并揭示內分泌抗性與附著在 DNA 調節區域并改變 DNA 3D 結構的甲基有關。癌細胞內部。

乳腺癌治療新方法

“在當前的這項研究中，我們著手使用表觀遺傳療法逆轉內分泌耐藥 ER+ 乳腺癌中的異常甲基化模式并恢復 3D DNA 結構，”癌癥 3D 表觀基因組負責人、第一作者 Joanna Achinger-Kawecka 博士說小組在加文。“我們發現地西他濱去除了特定 DNA 調控區域的甲基，重新連接 DNA 的 3D 結構，不僅重新激活雌激素受體的產生，而且還激活可以減少癌癥生長的腫瘤抑制基因。”

“僅用地西他濱治療患者來源的內分泌耐藥性乳腺癌腫瘤后，我們驚訝地發現小鼠體內的癌癥生長顯著減少，”共同第一作者、表觀遺傳生物標志物小組負責人克萊爾·斯特扎克副教授說。“這凸顯了研究基本分子機制以最好地指導靶向治療的重要性。”

地西他濱是一種經 FDA 和 TGA 批準的表觀遺傳療法，目前用于成功治療某些血細胞癌，包括骨髓增生異常綜合征，但對其他癌癥的研究有限。雖然目前的研究重點是 ER+ 乳腺癌，但研究人員表示，該藥物也可能具有治療由表觀遺傳變化驅動的其他內分泌耐藥癌癥的潛力。

克拉克教授說：“我們研究的下一階段將測試地西他濱與內分泌療法的結合，這可能會更有效地針對這種難以治療的癌癥。” “我們希望這種組合方法成為一個轉折點，能夠顯著改善臨床結果。”