大腦中的神經(jīng)細(xì)胞需要大量能量才能生存并維持與其他神經(jīng)細(xì)胞的聯(lián)系。在阿爾茨海默病中，產(chǎn)生能量的能力受到損害，神經(jīng)細(xì)胞(稱為突觸)之間的連接最終會(huì)分裂和枯萎，導(dǎo)致新的記憶消失和失敗。

斯克里普斯研究小組于 2024 年 1 月 18 日在《先進(jìn)科學(xué)》 雜志上發(fā)表報(bào)告，現(xiàn)已確定腦細(xì)胞中的能量反應(yīng)會(huì)發(fā)生故障并導(dǎo)致神經(jīng)退行性變。通過使用小分子來解決線粒體(細(xì)胞的主要能量產(chǎn)生者)中發(fā)生的故障，研究人員表明，在源自人類阿爾茨海默氏癥患者干細(xì)胞的神經(jīng)細(xì)胞模型中，許多神經(jīng)元與神經(jīng)元的連接已成功恢復(fù)。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)，改善線粒體代謝可能是阿爾茨海默病和相關(guān)疾病的一個(gè)有前途的治療目標(biāo)。

“我們認(rèn)為，如果我們能夠修復(fù)線粒體中的代謝活動(dòng)，也許我們可以挽救能量的產(chǎn)生，”資深作者斯圖爾特·利普頓(Stuart Lipton)醫(yī)學(xué)博士、博士、Step Family 基金會(huì)捐贈(zèng)教授兼斯克里普斯神經(jīng)退行性疾病新藥物中心聯(lián)席主任說道加利福尼亞州拉霍亞市的一位臨床神經(jīng)學(xué)家進(jìn)行了研究。“在使用源自阿爾茨海默氏癥患者的人類神經(jīng)元時(shí)，保護(hù)能量水平足以挽救大量神經(jīng)元連接。”

在這項(xiàng)新研究中，Lipton 和他的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，由于氮 (N) 和氧 (O) 原子異常標(biāo)記到硫 (S) 原子上，產(chǎn)生能量的酶中出現(xiàn)了阻礙，所有這些都形成了功能失調(diào)的“SNO”酶。這種反應(yīng)被稱為 S-亞硝基化，研究小組證明，這些反應(yīng)的虛擬“SNO-風(fēng)暴”發(fā)生在阿爾茨海默病的大腦神經(jīng)元中。

利普頓和他的同事最初通過比較人類大腦(從患有阿爾茨海默病的人的尸檢中獲得)與沒有腦部疾病的人，發(fā)現(xiàn)了能量酶上的“SNO 標(biāo)簽”。研究人員隨后從患有或不患有導(dǎo)致阿爾茨海默病的基因突變的人的皮膚活檢中提取的干細(xì)胞產(chǎn)生了神經(jīng)細(xì)胞。然后，他們使用一系列代謝標(biāo)記和氧氣測量裝置計(jì)算細(xì)胞能量產(chǎn)生，并確定與對照組相比阿爾茨海默氏癥神經(jīng)細(xì)胞的獨(dú)特缺陷。

研究人員發(fā)現(xiàn)神經(jīng)元的克雷布斯循環(huán)被破壞，克雷布斯循環(huán)是線粒體中產(chǎn)生人體大部分關(guān)鍵分子能量來源 ATP 的細(xì)胞過程。該團(tuán)隊(duì)查明了關(guān)鍵分子琥珀酸形成步驟中的瓶頸(或阻礙)，琥珀酸驅(qū)動(dòng)了后續(xù) ATP 的大部分生產(chǎn)。在這項(xiàng)研究中，瓶頸抑制了線粒體產(chǎn)生維持神經(jīng)元及其眾多連接所需能量的能力。

研究人員假設(shè)，如果他們能夠提供一些缺失的琥珀酸分子，他們也許能夠恢復(fù)能量產(chǎn)生——從本質(zhì)上啟動(dòng)停滯的線粒體克雷布斯循環(huán)。由于琥珀酸不易進(jìn)出細(xì)胞，因此他們使用了一種可以更好地穿過神經(jīng)細(xì)胞膜的類似物。該策略奏效了，修復(fù)了多達(dá)四分之三丟失的突觸，同時(shí)防止了進(jìn)一步衰退。

“琥珀酸不是人們現(xiàn)在可以用來治療的化合物，但它是可以重新激活克雷布斯循環(huán)的原理證明，”利普頓說。 “這項(xiàng)研究的美妙之處在于，我們能夠在阿爾茨海默氏癥患者的活體神經(jīng)細(xì)胞中證明這一點(diǎn)，但我們?nèi)匀恍枰业揭环N更好的化合物，以便開發(fā)出一種可供人類服用的有效藥物。”

Lipton 擁有開發(fā) FDA 批準(zhǔn)的治療阿爾茨海默病藥物(例如 Namenda®)的歷史，并承認(rèn)需要做更多的工作來生產(chǎn)一種對人類既安全又有效的額外能量保存藥物。他的實(shí)驗(yàn)室將繼續(xù)將線粒體克雷布斯循環(huán)作為一個(gè)有前途的治療靶點(diǎn)，希望它們能夠恢復(fù)阿爾茨海默氏癥患者的神經(jīng)元連接，從而阻止疾病進(jìn)展并增強(qiáng)認(rèn)知功能。