上皮樣肉瘤是一種罕見的侵襲性癌癥，通常發生在年輕人身上，而 橫紋肌樣瘤則影響兒童，長期以來一直難以治療。 但2020 年，美國食品和藥物管理局批準了針對某些患者的一種 名為 tazemetostat (Tazverik™)的靶向療法，這些軟組織肉瘤亞型患者的前景 變得光明 。

紀念斯隆凱特琳癌癥中心 (MSK) 肉瘤專家 Mrinal Gounder 醫學博士領導了一項研究 ， 該研究導致 tazemetostat 被批準用于腫瘤含有 SMARCB1基因突變(變化)的患者。不幸的是，他澤美司他對大多數攜帶突變的人不起作用，一些最初有反應的患者對該藥物產生了耐藥性。

現在，由醫學博士兼科學家 Alex Kentsis 博士領導的 MSK 研究小組 與 Gounder 博士及其同事一起，確定了在上皮樣肉瘤和橫紋肌瘤中激活他澤美司他耐藥性的機制。基于這一發現，研究人員設計了一種聯合療法，可以在實驗室環境中克服耐藥性。

聯合療法采用 表觀遺傳 治療策略，旨在改變基因的表達。表觀遺傳療法是一類新型藥物，專注于改變基因活性而不改變潛在的 DNA 序列。在某些情況下，這些療法可以重新編程癌細胞，將 其轉變為正常細胞。

“通過了解耐藥機制，我們能夠開發出一種聯合治療策略，不僅可以改善上皮樣肉瘤的治療，還可以改善具有類似表觀遺傳缺陷的許多類型癌癥的治療，”Kentsis 博士說。研究人員在 《癌癥發現》中報告了他們的發現。

SMARCB1 突變導致 EZH2 蛋白過度活躍

SMARCB1 突變時會形成上皮樣肉瘤和橫紋肌樣肉瘤 。該基因是一種腫瘤抑制因子，有助于調節和控制細胞生長。SMARCB1功能的喪失 會導致一種名為 EZH2 的蛋白質變得過度活躍，從而導致細胞不受控制地生長并癌變。

對于腫瘤對他澤美司他有反應的人來說，該藥物會阻斷 EZH2，并能夠恢復基因的正常表達，包括那些調節細胞生長的基因。這會對癌細胞進行重新編程，使其表現得像正常細胞一樣。但對于大多數患者來說，僅阻斷 EZH2 是不夠的。藥物要么沒有效果，要么只起作用很短一段時間，然后癌癥又開始生長。

為了了解他澤美司他耐藥性是如何產生的，Kentsis 博士及其同事研究了患有上皮樣肉瘤或橫紋肌樣瘤的 MSK 斯隆癌癥患者捐贈用于研究的樣本。他們使用 MSK-IMPACT®分析了 33 名患者的腫瘤，這是一種腫瘤測序測試，可尋找 500 多個基因的突變。

“由于獲取足夠的腫瘤來得出答案的挑戰，研究罕見癌癥可能很困難，”肯西斯博士說。“但我們能夠利用像 MSK 斯隆這樣的研究機構的優勢，我們的患者慷慨地捐贈他們的樣本并參與 臨床試驗。”

Tazemetostat 治療引起突變

在他澤美司他耐藥性腫瘤中，測序揭示了藥物治療后有時會出現的一組突變。這些突變都是調節細胞生長和分裂途徑的一部分，并且與許多癌癥有關。研究小組通過研究實驗室培養皿中的癌細胞和植入小鼠體內的腫瘤，證實了突變與他澤美司他耐藥性之間的聯系。

“通過在實驗室中重新產生耐藥性，我們能夠進一步研究分子機制，并確定除他澤美司他之外還可以使用的藥物，”Kentsis 博士說。“這讓我們能夠采取理性的方法來開發聯合療法，而不是通過反復試驗慢慢地進行。”

研究人員測試了一種使用 tazemetostat 和一種名為 barasertib 的實驗藥物的聯合療法，該藥物針對相關途徑中的突變。這種方法減緩了小鼠腫瘤的生長，表明這種治療方法是有前途的。

將免疫療法添加到組合中

Kentsis 博士的實驗室還將探索將 tazemetostat 與免疫檢查點抑制劑相結合的可能性 ，后者對免疫系統釋放天然制動作用，從而使稱為 T 細胞的免疫細胞識別并攻擊腫瘤。 免疫療法 對某些肉瘤有效，但研究人員需要了解它如何與表觀遺傳療法結合使用。與免疫療法的成功結合可能會提供更持久的治療反應。

“我們的長期目標是徹底治愈這些患者，”肯西斯博士說。

感謝慈善伙伴

肯特西斯博士長期研究橫紋肌樣瘤和其他兒童肉瘤。此類正在進行的研究在很大程度上依賴于慈善事業，尤其是通常不由政府撥款資助的早期研究。

Kentsis 博士研究的主要支持者之一是 Maggie's Mission，這是一個由 Donna 和 Steve Schmidt 領導的捐助者社區，自 2017 年以來，他們每年都會籌集資金以紀念他們的女兒。

“這項研究特別值得注意，因為它得到了 Maggie's Mission 的支持，Maggie's Mission 是一項兒童癌癥研究慈善機構，由我們的一名患者的父母創立，該患者因橫紋肌瘤而去世，”Kentsis 博士說。“他們是這項工作無法盡快完成的原因。”