即使兩個分子具有完全相同的化學式以及相同數量和類型的鍵，它們的三維排列仍可能不同。雖然有些人可能會錯誤地將此視為一個微小的細節，但即使功能團的位置或方向發生簡單變化，也會極大地影響分子的生物特性，有時會使原本無害的物質變成劇毒物質。因此，在藥物開發領域，研究這種可能的分子變體(稱為“幾何異構體”)至關重要。

多塞平是商業化藥物的一個顯著例子，該藥物由兩種幾何異構體(即 E 異構體和 Z 異構體)混合而成。這兩種多塞平異構體均與組胺 H 1受體 (H 1 R) 結合，該受體遍布中樞神經系統、平滑肌細胞和血管內皮細胞。除了用作抗組胺藥外，多塞平還通常用作抗抑郁藥和助眠藥。雖然動物生物學試驗表明 Z 異構體比 E 異構體更有效，但 E 異構體和 Z 異構體對 H 1 R 親和力的差異尚不清楚。此外，這些化合物如何與 H 1 R結合的具體細節仍不清楚。

在此背景下，日本東京理科大學的一個研究小組著手闡明多塞平異構體與 H 1 R 之間相互作用的細節。他們最新的論文于 2024 年 6 月 25 日發表在《分子識別雜志》上，由白石光則教授、金子弘人先生和安藤正副教授等人共同撰寫。這項研究是對白石教授及其同事過去工作的后續。“我們之前揭示了 H 1 R 和多塞平形成的復合物的晶體結構，但我們無法確定哪種異構體與多塞平結合， ”他解釋說，“然后我們想出了一種確定異構體結合親和力的方法，因此進行了這項研究。 ”

為了實現這一具有挑戰性的目標，研究人員首先通過策略性地將H 1 R基因插入其中，制作出定制的酵母表達載體。該載體用于修飾酵母培養物，使其產生 H 1 R。從這些細胞中取出膜后，他們應用了含有商業多塞平的溶液，產生了 H 1 R-多塞平復合物。提取和純化這些復合物后，他們去除了任何過量的(未結合的)多塞平。最后，通過使 H 1 R 受體變性，他們可以釋放結合的多塞平分子，并在高效液相色譜裝置中測量它們的數量。

利用此方法，研究人員可以準確量化與提取的受體結合的每種異構體的量，這與它們的相對結合親和力直接相關。他們發現 Z 異構體對 H 1 R 的親和力比 E 異構體高出五倍以上。

隨后，研究小組深入研究了多塞平異構體與 H 1 R結合的本質。通過對 H 1 R突變體進行實驗并結合分子動力學模擬，他們發現 H 1 R配體結合口袋中的 Thr112 側鏈創造了一種可增強 Z 異構體選擇性的化學環境。

總的來說，這項研究的結果揭示了一種廣泛使用的小分子藥物如何與重要的細胞受體相互作用。“我們的努力可以作為設計更有效、副作用更少的下一代抗組胺藥的基礎，”Shiroishi 教授強調說，“值得注意的是，這一新發現將有助于設計不僅與 H 1 R 結合，而且與其他疾病相關的靶蛋白結合的化合物。 ”

未來藥物的合理設計，在分子動力學模擬等計算技術的輔助和驗證下，可能開啟醫學的新時代。更具體地說，通過詳細了解異構體的結合特性，許多小分子藥物可以變得更有效、更安全，更適合靶向治療。