理化學研究所綜合醫學科學中心 (IMS) 和京都大學以及意大利 IFOM ETS 的 Yasuhiro Murakawa 領導的研究人員發現了幾種罕見的輔助性 T 細胞，它們與多發性硬化癥、類風濕性關節炎甚至哮喘等免疫疾病有關。7 月 4 日發表在 《科學》雜志上的這項發現得益于一項新開發的技術，即 ReapTEC，該技術識別出與特定免疫疾病相關的罕見 T 細胞亞型中的遺傳增強子。新的 T 細胞圖譜已公開，應該有助于開發針對免疫介導疾病的新藥物療法。

輔助性 T 細胞是一種白細胞，構成了免疫系統的很大一部分。它們識別病原體并調節免疫反應。許多免疫介導疾病是由異常的 T 細胞功能引起的。在多發性硬化癥等自身免疫性疾病中，它們會錯誤地攻擊身體的某些部位，就好像它們是病原體一樣。在過敏的情況下，T 細胞會對花粉等環境中的無害物質反應過度。我們知道幾種常見的 T 細胞，但最近的研究表明，存在罕見和特殊類型的 T 細胞，它們可能與免疫介導的疾病有關。

在包括 T 細胞在內的所有細胞中，都有稱為“增強子”的 DNA 區域。這種 DNA 不編碼蛋白質。相反，它編碼小片段 RNA，并增強其他基因的表達。因此，T 細胞增強子 DNA 的變化會導致基因表達的差異，這會影響 T 細胞的功能。一些增強子是雙向的，這意味著 DNA 的兩條鏈都用作增強子 RNA 的模板。來自 RIKEN IMS 的幾個不同實驗室的研究人員以及其他研究所的同事聯手開發了新的 ReapTEC 技術，并尋找雙向 T 細胞增強子與免疫疾病之間的聯系。

在分析了大約一百萬個人類 T 細胞后，他們發現了幾組罕見的 T 細胞類型，占總數的不到 5%。將 ReapTEC 應用于這些細胞可識別出近 63,000 個活躍的雙向增強子。為了弄清這些增強子是否與免疫疾病有關，他們求助于全基因組關聯研究 (GWAS)，該研究報告了大量與各種免疫疾病相關的遺傳變異，稱為單核苷酸多態性。

當研究人員將 GWAS 數據與他們的 ReapTEC 分析結果相結合時，他們發現免疫介導疾病的遺傳變異通常位于他們所識別的稀有 T 細胞的雙向增強子 DNA 中。相比之下，神經系統疾病的遺傳變異沒有顯示出類似的模式，這意味著這些稀有 T 細胞中的雙向增強子與免疫介導疾病有特異性相關。

通過更深入地研究數據，研究人員能夠證明某些罕見 T 細胞中的單個增強子與特定免疫疾病有關。總體而言，在 63,000 個雙向增強子中，他們能夠識別出 606 個，其中包括與 18 種免疫介導疾病相關的單核苷酸多態性。最后，研究人員能夠識別出這些與疾病相關的增強子的一些靶基因。例如，當他們激活含有與炎癥性腸病相關的遺傳變異的增強子時，產生的增強子 RNA 會觸發 IL7R 基因的上調。

“在短期內，我們開發了一種可供全球研究人員使用的新基因組學方法，” Murakawa 說。“通過這種方法，我們發現了新型輔助 T 細胞以及與免疫疾病相關的基因。我們希望這些知識能夠讓我們更好地了解人類免疫介導疾病背后的遺傳機制。”

從長遠來看，研究人員相信后續實驗將能夠識別出可用于治療免疫介導疾病的新分子。