代謝和免疫途徑受到多種機(jī)制的嚴(yán)格調(diào)控和交織，以控制代謝健康。這些途徑的失調(diào)是肥胖和 2 型糖尿病 (T2D) 等代謝疾病發(fā)展的根本原因，這些疾病近年來(lái)在世界范圍內(nèi)盛行。迄今為止，代謝和免疫途徑相互作用的分子機(jī)制尚未完全了解。陳帥和王紅宇與實(shí)驗(yàn)室成員王奇和榮平一起，試圖確定相互作用的機(jī)制。

AMP 活化蛋白激酶 (AMPK) 是一種重要的能量傳感器，能夠?qū)δ芰繝顟B(tài)作出反應(yīng)以維持代謝穩(wěn)態(tài)。能量狀態(tài)與巨噬細(xì)胞中活性氧 (ROS) 的產(chǎn)生有關(guān)，肥胖患者中活性氧水平升高。然而，尚不清楚巨噬細(xì)胞中能量充足時(shí) ROS 產(chǎn)生如何上調(diào)。

Rab-GTPase活化蛋白(RabGAP)TBC1D1是AMPK的底物。前期研究表明，AMPK激酶能夠調(diào)控TBC1D1蛋白上絲氨酸-231的磷酸化，從而改變其GAP活性。TBC1D1 S231A突變可以誘發(fā)假能量充足信號(hào)。課題組發(fā)現(xiàn)，TBC1D1 S231A突變可導(dǎo)致小鼠肥胖、高血糖、胰島素抵抗、高脂血癥、非酒精性脂肪肝等代謝性疾病。在此，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)TBC1D1 S231A小鼠的骨髓來(lái)源的巨噬細(xì)胞(BMDM)和脂肪組織巨噬細(xì)胞中的ROS水平明顯高于野生型小鼠。此外，TBC1D1 S231A小鼠的巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出M1型(經(jīng)典活化)巨噬細(xì)胞極化。相反，與 WT 對(duì)照相比，TBC1D1 基因敲除 (KO) 小鼠的骨髓巨噬細(xì)胞和脂肪組織巨噬細(xì)胞中的 ROS 水平顯著降低。TBC1D1-KO 小鼠的巨噬細(xì)胞表現(xiàn)出 M2 型(替代激活)巨噬細(xì)胞極化。為了確定 TBC1D1 在巨噬細(xì)胞中對(duì)肥胖的作用，該團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了骨髓移植實(shí)驗(yàn)。將 TBC1D1 S231A小鼠的骨髓移植到野生型小鼠體內(nèi)，受體小鼠患上了肥胖癥。這些數(shù)據(jù)表明，TBC1D1 是巨噬細(xì)胞中活性氧產(chǎn)生和炎癥狀態(tài)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑，可促進(jìn)肥胖。

隨后，該團(tuán)隊(duì)研究了 TBC1D1 如何調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞中的 ROS 生成。他們發(fā)現(xiàn) TBC1D1 調(diào)節(jié)小 G 蛋白 Rab8a 來(lái)控制巨噬細(xì)胞中的 ROS 生成。GDP 結(jié)合形式的 Rab8a 增加了細(xì)胞中的 ROS 生成。骨髓特異性 Rab8a 基因敲除小鼠體重較輕，M1 極化減少。從機(jī)制上講，GDP 結(jié)合的 Rab8a 與巨噬細(xì)胞中的 NADPH 氧化酶 NOX2 相互作用以促進(jìn) ROS 生成。這些數(shù)據(jù)表明，TBC1D1 S231A突變可能通過(guò)增加 GDP 結(jié)合的 Rab8a 來(lái)增加 ROS 生成，從而引發(fā)炎癥。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證ROS在TBC1D1 S231A小鼠肥胖進(jìn)展中的作用，研究團(tuán)隊(duì)利用ROS清除劑TtSOD通過(guò)腸道進(jìn)入體內(nèi)，特異性地靶向脂肪組織中的巨噬細(xì)胞。TtSOD治療減輕了TBC1D1 S231A小鼠的肥胖和脂肪組織炎癥，也改善了高血糖、高胰島素血癥、高膽固醇血癥和胰島素抵抗等代謝性疾病。此外，TtSOD治療還可以緩解飲食引起的肥胖和相關(guān)的代謝紊亂，如高血糖、高膽固醇血癥和胰島素抵抗。

總之，這項(xiàng)研究闡明了一種控制巨噬細(xì)胞響應(yīng)能量超載而產(chǎn)生 ROS 的新型調(diào)控機(jī)制，其中 TBC1D1 及其下游靶標(biāo) Rab8a 與 NOX2 形成能量響應(yīng)復(fù)合物，以控制 ROS 產(chǎn)生和隨之而來(lái)的炎癥。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于研發(fā)對(duì)抗肥胖的藥物具有重要意義。