當(dāng)今的癌癥免疫療法有一個(gè)令人沮喪的事實(shí) 。雖然有時(shí)它們效果很好——完全消除或大大減少特定患者的癌癥——但有時(shí)它們根本不起作用。這是一個(gè)謎。

科學(xué)家提出了幾種假設(shè)來(lái)解釋這種差異。也許是腫瘤中存在的突變數(shù)量， 突變?cè)蕉啵磻?yīng)越好。或者也許是腫瘤周?chē)慕M織環(huán)境，有些環(huán)境支持有效的免疫反應(yīng)，而另一些環(huán)境則 抑制有效的免疫反應(yīng)。但到目前為止，這些解釋都沒(méi)有被證明是明確的或適用于所有情況的。

位于德克薩斯州休斯頓的紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心(MSK)和貝勒醫(yī)學(xué)院的研究人員現(xiàn)在認(rèn)為他們找到了更好的解釋。

“事實(shí)證明，為了讓免疫細(xì)胞有效殺死腫瘤細(xì)胞，它們需要呈現(xiàn)特定的空間配置，” 腫瘤免疫學(xué)家、MSK 斯隆凱特琳研究所免疫學(xué)項(xiàng)目成員Andrea Schietinger 博士說(shuō)。“它們需要形成一個(gè)三元組。”

三聯(lián)體——意思是三個(gè)細(xì)胞。但不是隨便三個(gè)細(xì)胞就能做到。她解釋說(shuō)，你需要的是三種不同的免疫細(xì)胞同時(shí)在同一個(gè)位置協(xié)同作用：一個(gè)樹(shù)突狀細(xì)胞、一個(gè)細(xì)胞毒性(“殺手”)T 細(xì)胞和一個(gè)輔助 T 細(xì)胞。

從免疫學(xué)角度來(lái)說(shuō)，這些細(xì)胞并不罕見(jiàn)或不尋常。它們是任何免疫學(xué)教科書(shū)中描述的標(biāo)準(zhǔn)角色。但到目前為止，沒(méi)有人知道這些細(xì)胞需要在腫瘤中物理共存才能產(chǎn)生針對(duì)癌細(xì)胞的有效免疫反應(yīng)。

該發(fā)現(xiàn)于 2024 年 7 月 8 日發(fā)表在《 癌細(xì)胞》雜志上 ，具有直接的治療意義，并可能改變醫(yī)生實(shí)施免疫療法的方式。

尋找精英戰(zhàn)斗部隊(duì)失敗的原因

Schietinger 實(shí)驗(yàn)室的博士后研究員 Gabriel Espinosa-Carrasco 博士是這篇新論文的第一作者。Schietinger 博士和 Espinosa-Carrasco 博士對(duì)這一研究方向的好奇心源自于 過(guò)繼性 T 細(xì)胞療法的人體臨床試驗(yàn)中大量(坦率地說(shuō)，令人沮喪)的數(shù)據(jù)。在這些療法中，研究人員從患者體內(nèi)提取細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞樣本，找出能夠識(shí)別癌癥的細(xì)胞，然后在實(shí)驗(yàn)室中將其擴(kuò)增至數(shù)十億份并將它們輸回患者體內(nèi)。(或者，科學(xué)家可以在實(shí)驗(yàn)室 中對(duì) T 細(xì)胞進(jìn)行工程改造 ，使其能夠識(shí)別特定靶標(biāo)，然后對(duì)其進(jìn)行擴(kuò)增和注入。)

這種方法聽(tīng)起來(lái)很合邏輯;它 應(yīng)該 有效，但通常卻不起作用。

“為什么我們可以在實(shí)驗(yàn)室中生成最完美的細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞，為患者提供數(shù)十億個(gè)這樣的細(xì)胞，但他們?nèi)匀粺o(wú)法消除癌癥?”Schietinger 博士問(wèn)道。“似乎有一些非常基本的東西，我們忽略了細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞需要什么才能有效殺傷癌細(xì)胞。”

她說(shuō)，現(xiàn)在回想起來(lái)，答案似乎很明顯。

給予 T 細(xì)胞殺傷許可證

科學(xué)家們?cè)缇椭溃?xì)胞毒性 T 細(xì)胞不能獨(dú)立運(yùn)作。它們需要輔助 T 細(xì)胞的協(xié)助才能武裝和激活。“這是教科書(shū)上的知識(shí)，”Schietinger 博士指出。

這就是為什么，正如她所解釋的那樣，每個(gè)現(xiàn)有的激活細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞并準(zhǔn)備??進(jìn)行過(guò)繼性 T 細(xì)胞療法的方案都會(huì)添加輔助性 T 細(xì)胞產(chǎn)生的重要化學(xué)物質(zhì)。人們認(rèn)為，此時(shí)細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞在注入體內(nèi)后應(yīng)該已經(jīng)準(zhǔn)備好對(duì)抗癌癥。

但是，如果細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞不僅在早期需要輔助 T 細(xì)胞的幫助才能武裝和激活，而且還需要輔助 T 細(xì)胞的幫助才能完成殺傷任務(wù)，那該怎么辦呢? 細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞(就像詹姆斯·邦德一樣)是否需要“殺戮許可證”? Schietinger 博士想知道。

為了找到答案，她和她的團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種小鼠癌癥模型，她可以使用一種類(lèi)似于目前用于人類(lèi)的過(guò)繼性 T 細(xì)胞療法來(lái)治療這種癌癥。她設(shè)置了兩種截然不同的情況。在一種情況下，她只給患癌癥的小鼠注射細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞。在另一種情況下，她給小鼠注射細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞和輔助性 T 細(xì)胞。結(jié)果清晰而引人注目：只有接受了兩種 T 細(xì)胞的小鼠的腫瘤才消退。

“這意味著，僅僅啟動(dòng)和運(yùn)行細(xì)胞毒性機(jī)制并不足以真正殺死細(xì)胞，”Schietinger 博士說(shuō)。“你需要真正授權(quán)它們殺死目標(biāo)細(xì)胞。”

當(dāng)他們?cè)陲@微鏡下觀察小鼠的腫瘤組織時(shí)，他們更加清楚了這種許可是如何發(fā)生的。那時(shí)他們發(fā)現(xiàn)，在對(duì)治療有反應(yīng)的小鼠中，它們的細(xì)胞形成了獨(dú)特的免疫細(xì)胞三聯(lián)體。這些細(xì)胞在物理上是緊密相連的。Schietinger 博士說(shuō)，不知何故，這種空間排列讓細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞最終收到了信息：是時(shí)候采取行動(dòng)了。

這是一項(xiàng)有趣且令人興奮的發(fā)現(xiàn)。但它是否適用于他們使用的特定小鼠模型之外的模型?

從小鼠到人類(lèi)

為了回答這個(gè)問(wèn)題，Schietinger 博士及其團(tuán)隊(duì)聯(lián)系了貝勒醫(yī)學(xué)院的同事、外科醫(yī)生 Hyun-Sung Lee 醫(yī)學(xué)博士、哲學(xué)博士和 Bryan M. Burt 醫(yī)學(xué)博士。該團(tuán)隊(duì)擁有一組 胸膜間皮瘤(一種肺癌)患者的未發(fā)表數(shù)據(jù)，這些患者接受了一種稱(chēng)為 免疫檢查點(diǎn)阻斷的免疫療法治療。在該組中，一些患者對(duì)治療反應(yīng)良好，腫瘤縮小，而其他患者則沒(méi)有。

當(dāng)貝勒醫(yī)學(xué)院的外科醫(yī)生回頭查看他們?cè)谠囼?yàn)中收集的組織樣本時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)對(duì)治療有反應(yīng)的患者的腫瘤中出現(xiàn)了獨(dú)特的三聯(lián)征。而對(duì)治療沒(méi)有反應(yīng)的患者的腫瘤中則沒(méi)有這種征象。

這充分證明了免疫三聯(lián)體確實(shí)很重要，而并非巧合。三種免疫細(xì)胞以某種方式相互作用，使它們成為對(duì)抗癌細(xì)胞的更強(qiáng)大的戰(zhàn)斗力量。

免疫細(xì)胞三聯(lián)體的臨床意義

這一切意味著什么?首先，Schietinger 博士說(shuō)，這三項(xiàng)基因有可能被用作生物標(biāo)記，用于識(shí)別哪些人可能對(duì)免疫療法有反應(yīng)。到目前為止，醫(yī)生還沒(méi)有很好的生物標(biāo)記來(lái)做出這種區(qū)分。

其次，研究結(jié)果暗示醫(yī)生應(yīng)該重新考慮如何實(shí)施過(guò)繼性 T 細(xì)胞療法。他們或許不應(yīng)該主要使用殺傷性 T 細(xì)胞，而應(yīng)該同時(shí)使用輔助性 T 細(xì)胞;如果混合使用輔助性 T 細(xì)胞，那么使用更少的殺傷性 T 細(xì)胞可能就足夠了。

最后，該結(jié)果對(duì)于癌癥疫苗的設(shè)計(jì)具有重要意義 ，因?yàn)榘┌Y疫苗中癌癥相關(guān)蛋白質(zhì)的片段被設(shè)計(jì)用來(lái)增強(qiáng)患者的殺傷性 T 細(xì)胞。

Schietinger 博士的團(tuán)隊(duì)正在努力推進(jìn)所有這些方向的研究。例如，她的團(tuán)隊(duì)中一名生物工程師正在設(shè)計(jì)工具，將一個(gè)殺傷性 T 細(xì)胞與一個(gè)輔助性 T 細(xì)胞連接起來(lái)，以促進(jìn)它們與樹(shù)突狀細(xì)胞(負(fù)責(zé)將癌癥蛋白片段呈遞給 T 細(xì)胞的細(xì)胞類(lèi)型)形成三聯(lián)體。

他們還在試驗(yàn)新配方的癌癥疫苗，并與該領(lǐng)域的其他領(lǐng)導(dǎo)者合作，將這項(xiàng)工作推向臨床試驗(yàn)。

“我們的研究結(jié)果的主要意義在于，重要的不是細(xì)胞的絕對(duì)數(shù)量，而是它們的空間結(jié)構(gòu)，”Schietinger 博士說(shuō)。“這三種細(xì)胞類(lèi)型需要一起上戰(zhàn)場(chǎng)，而開(kāi)發(fā)能夠做到這一點(diǎn)的治療方法是我們下一個(gè)大目標(biāo)。”